Pfizer-BioNTech Covid-19 Vaccine Propriétés Pharmacologiques

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En raison de l’approbation récente du vaccin par l’EMA et la Commission Européenne, le Résumé des Caractéristiques du Produit COMIRNATY accessible ici, sera disponible prochainement sur la Base de données publique des médicaments.

 

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccins, autres vaccins viraux, Code ATC : J07BX03

Mécanisme d’action

L’ARN messager à nucléoside modifié contenu dans Comirnaty est formulé dans des nanoparticules lipidiques, permettant de délivrer l’ARN non réplicatif dans les cellules-hôtes et l’expression directe et transitoire de l’antigène S du SARS-CoV-2. L’ARNm code pour la protéine S de pleine longueur, à ancrage membranaire, avec deux mutations ponctuelles au sein de l’hélice centrale. La mutation de ces deux acides aminés en proline permet de stabiliser la protéine S dans sa conformation de préfusion pour une meilleure antigénicité. 

Le vaccin induit à la fois la production d’anticorps neutralisants et une immunité cellulaire en réponse à l’antigène Spike (S), pouvant contribuer à la protection contre la COVID-19.

Efficacité

L’étude 2 est une étude d’efficacité, de sélection du candidat vaccin et de recherche de dose avec observateur en aveugle, multicentrique, internationale, de phase 1/2/3, randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des participants âgés de 12 ans et plus. La randomisation a été stratifiée par groupe d’âge : 12 à 15 ans, 16 à 55 ans ou 56 ans et plus, avec un minimum de 40 % de participants dans le groupe des ≥ 56 ans. Les sujets qui étaient immunodéprimés et ceux pour lesquels un diagnostic clinique ou microbiologique de COVID-19 avait été précédemment établi ont été exclus de l’étude. Les participants présentant une affection préexistante stable, c’est-à-dire ne nécessitant pas de modification significative du traitement ou une hospitalisation pour cause d’aggravation de la maladie dans les 6 semaines précédant le recrutement, ont été inclus, de même que les participants présentant une infection connue et stable par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite C (VHC) ou le virus de l’hépatite B (VHB).

Efficacité chez les participants âgés de 16 ans et plus
Dans la partie de phase 2/3 de l’étude 2, basée sur les données collectées jusqu’au 14 novembre 2020, environ 44 000 participants ont été randomisés de façon égale, afin de recevoir 2 doses de vaccin à ARNm contre la COVID-19 ou de placebo, espacées de 21 jours. Les analyses de l’efficacité ont inclus les participants ayant reçu leur seconde dose dans les 19 à 42 jours suivant la première dose. La majorité des participants vaccinés (93,1 %) ont reçu la seconde dose 19 à 23 jours après la première dose. Le suivi des participants est prévu sur une durée allant jusqu’à 24 mois après la dose 2, afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité du vaccin contre la COVID-19. Dans l’étude clinique, pour l’administration d’un vaccin contre la grippe, il a été demandé aux participants de respecter un intervalle de 14 jours minimum avant ou après l’administration du placebo ou du vaccin à ARNm contre la COVID‑19. Dans l’étude clinique, les participants ne devaient pas recevoir de produits sanguins/plasmatiques ou d’immunoglobulines dans un intervalle minimum de 60 jours avant ou après l’administration du placebo ou du vaccin à ARNm contre la COVID‑19 et ce jusqu’à la fin de l’étude.

La population pour l’analyse du critère d’évaluation primaire de l’efficacité comprenait 36 621 participants âgés de 12 ans et plus (18 242 dans le groupe vaccin à ARNm contre la COVID-19 et 18 379 dans le groupe placebo) sans infection antérieure par le SARS-CoV-2 jusqu’à 7 jours après la seconde dose. Par ailleurs, 134 participants étaient âgés de 16 ou 17 ans (66 dans le groupe vaccin à ARNm contre la COVID-19 et 68 dans le groupe placebo) et 1 616 participants étaient âgés de 75 ans et plus (804 dans le groupe vaccin à ARNm contre la COVID19 et 812 dans le groupe placebo).

Au moment de l’analyse du critère primaire d’efficacité, les participants ont été suivis afin de surveiller l’apparition d’une COVID-19 symptomatique sur une durée totale de 2 214 personne années pour le groupe vaccin à ARNm contre la COVID-19 et de 2 222 personne années pour le groupe placebo.

Aucune différence clinique significative n’a été observée pour l’efficacité globale du vaccin chez les participants à risque d’évolution sévère de la COVID-19, notamment ceux présentant 1 ou plusieurs comorbidités augmentant le risque de COVID-19 sévère (par exemple, asthme, indice de masse corporelle [IMC] ≥ 30 kg/m2, pneumopathie chronique, diabète, hypertension).

Les informations sur l’efficacité du vaccin sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin – premier épisode de la COVID-19 à partir de 7 jours après la dose 2, par sous-groupe d’âge – participants sans infection antérieure avant le délai de 7 jours après la dose 2 – population évaluable pour l’efficacité (7 jours)
 
Remarque : les cas confirmés ont été établis par RT-PCR en présence d’au moins 1 symptôme concordant avec une COVID-19 [* Définition des cas (présence d’au moins 1 symptôme parmi les suivants) : fièvre, toux nouvellement apparue ou amplifiée, essoufflement nouvellement apparu ou amplifié, frissons, douleurs musculaires nouvellement apparues ou amplifiées, perte du goût ou de l’odorat nouvellement apparue, maux de gorge, diarrhée ou vomissements.]
*
Les participants ne présentant aucun critère sérologique ou virologique (avant le délai de 7 jours après avoir reçu la dernière dose) d’une infection antérieure par le SARS-CoV-2 (c.-à-d. absence d’anticorps [sérique] fixant la protéine N lors de la visite 1 et sans détection de SARS-CoV-2 par le test d’amplification des acides nucléiques (TAAN) [prélèvement nasal] lors des visites 1 et 2) et ayant eu un résultat négatif au test TAAN (prélèvement nasal) lors de toute visite non programmée avant le délai de 7 jours après la dose 2 ont été inclus dans l’analyse.
a
N = nombre de participants dans le groupe indiqué.
b
n1 = nombre de participants répondant à la définition du critère d’évaluation.
c
Durée de surveillance totale en 1 000 personne-années pour le critère d’évaluation indiqué sur l’ensemble des participants au sein de chaque groupe à risque pour le critère d’évaluation. La période de temps pour le cumul des cas de COVID-19 s’étend de 7 jours après la dose 2 jusqu’à la fin de la période de surveillance.
d
n2 = nombre de participants à risque pour le critère d’évaluation.
e
L’intervalle de confiance (IC) pour l’efficacité du vaccin est issu de la méthode de Clopper-Pearson avec ajustement en fonction de la durée de surveillance. IC non ajusté pour tenir compte de la multiplicité.
Premier épisode de la COVID-19 à partir de 7 jours après la dose 2 chez les participants sans signes d’infection antérieure par le SARS‑CoV-2*

Sous-groupe

Vaccin à ARNm
contre la COVID‑19
Na = 18 198
Cas

n1b
Durée de
surveillancec (n2d)

Placebo
 

Na = 18 325
Cas

n1b
Durée de
surveillancec (n2d)

Efficacité du vaccin
% (IC à 95 %)e

Ensemble des participants

8
2,214 (17 411)

162
2,222 (17 511)

95,0 (90,0 ; 97,9)

16 à 64 ans

7
1,706 (13 549)

143
1,710 (13 618)

95,1 (89,6 ; 98,1)

65 ans et plus

1
0,508 (3 848)

19
0,511 (3 880)

94,7 (66,7 ; 99,9)

65 à 74 ans

1
0,406 (3 074)

14
0,406 (3 095)

92,9 (53,1 ; 99,8)

75 ans et plus

0
0,102 (774)

5
0,106 (785)

100,0 (-13,1 ; 100,0)

L’efficacité du vaccin à ARNm contre la COVID-19 pour prévenir le premier épisode de la COVID-19 à partir de 7 jours après la dose 2, comparativement au placebo, a été de 94,6 % (intervalle de confiance à 95 % de 89,6 % à 97,6 %) chez les participants âgés de 16 ans et plus avec ou sans infection antérieure par le SARS-CoV-2.

Par ailleurs, les analyses par sous-groupes du critère primaire d’efficacité ont montré des valeurs estimées d’efficacité similaires de l’efficacité en fonction du sexe, du groupe ethnique, ainsi que chez les participants présentant des comorbidités associées à un risque élevé de COVID-19 sévère.

Efficacité et immunogénicité chez les adolescents de 12 à 15 ans
Lors d’une analyse de l’étude 2 portant sur des adolescents âgés de 12 à 15 ans sans infection antérieure par le SARS-CoV-2, aucun cas de COVID-19 n’a été rapporté parmi les 1 005 participants ayant reçu le vaccin alors que 16 cas ont été rapportés parmi les 978 ayant reçu le placebo. L’efficacité vaccinale estimée était de 100 % (intervalle de confiance à 95 % de 75,3 à 100,0). Parmi les participants avec ou sans infection antérieure par le SARS-CoV-2, aucun cas n’a été rapporté chez les 1 119 participants vaccinés, tandis que 18 cas ont été rapportés chez 1 110 participants ayant reçu le placebo. Ces données indiquent également une efficacité estimée à 100 % (intervalle de confiance à 95 % de 78,1 à 100,0).

Dans l’étude 2, une analyse des titres d’anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 a été réalisée 1 mois après la dose 2 dans un sous-groupe de participants randomisés qui n’avaient aucune preuve sérologique ou virologique d’une infection antérieure par le SARS-CoV-2 jusqu’à 1 mois après la dose 2. Les réponses en anticorps neutralisants entre les adolescents âgés de 12 à 15 ans (n = 190) et les participants âgés de 16 à 25 ans (n = 170) ont été comparées.

Le ratio des moyennes géométriques des titres (MGT) en anticorps entre le groupe d’âge des 12 à 15 ans et le groupe d’âge des 16 à 25 ans était de 1,76, avec un IC bilatéral à 95 % de 1,47 à 2,10. Par conséquent, le critère de non-infériorité correspondant à un ratio fixé à 1,5, a été atteint puisque la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour le ratio des moyennes géométriques (RMG) était > 0,67.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Comirnaty dans la population pédiatrique pour la prévention de la COVID-19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Toxicologie générale

Des rats exposés au vaccin Comirnaty par voie intramusculaire (3 injections de la dose humaine, à une semaine d’intervalle, conduisant à des niveaux d’exposition plus élevés chez le rat du fait des différences de poids corporel) ont présenté des œdèmes et érythèmes au site d’injection, des augmentations des globules blancs (notamment des polynucléaires basophiles et éosinophiles) caractéristiques d’une réponse inflammatoire, ainsi qu’une vacuolisation des hépatocytes de la région portale sans signe de lésion hépatique associé. Ces effets ont été réversibles.

Génotoxicité/cancérogénicité

Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n’a été réalisée. Il n’est pas attendu que les composants du vaccin (lipides et ARNm) présentent un potentiel génotoxique.

Toxicité sur la reproduction

La toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement a été évaluée chez le rat dans une étude de toxicologie combinée sur la fertilité et le développement, durant laquelle des rates ont été exposées au vaccin Comirnaty, par voie intramusculaire, avant l’accouplement et durant la gestation (4 injections de la dose humaine induisant des niveaux d’exposition plus élevés chez le rat du fait des différences de poids corporel), s’étalant depuis le jour 21 avant l’accouplement jusqu’au jour 20 de la gestation). 

Une réponse en anticorps neutralisants dirigés contre le SARS-CoV-2 était présente avant accouplement jusqu’à la fin de l’étude, au jour 21 post-natal, et également chez les fœtus et chez la progéniture au 21e jour post-natal. 

Il n’a pas été observé d’effet lié au vaccin sur la fertilité des femelles, la gestation ou le développement de l’embryon/fœtus ou de la progéniture. Il n’y a pas de donnée disponible concernant le transfert placentaire du vaccin Comirnaty ou son excrétion dans le lait maternel.