PAXLOVID (PF-07321332/ritonavir) Propriétés Pharmacologiques

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5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : {classe}, Code ATC : <{code}> <non encore attribué>

Mécanisme d’action

Nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro), également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L’inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la prévention de la réplication virale. 

Le ritonavir inhibe le métabolisme de nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir. 

Activité antivirale

Nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l’infection à SARS-CoV-2 des cellules dNHBE, une lignée primaire de cellules épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE50 de 61,8 nM et valeur de CE90 de 181 nM) après 3 jours d’exposition au médicament. Nirmatrelvir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire (avec des valeurs de CE50 dans la plage nanomolaire faible ≤ 3 fois par rapport à USA-WA1/2020) contre les isolats de SARS-CoV-2 appartenant aux variants Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) et Omicron (B.1.1.529). Le variant Bêta (B.1.351) était le variant testé le moins sensible, avec une sensibilité environ 3,3 fois plus faible que celle de l’isolat USA-WA1/2020.

Résistance
Aucune information sur la résistance antivirale n’est actuellement disponible pour nirmatrelvir avec le SARS-CoV-2. Les études visant à évaluer la sélection de la résistance à nirmatrelvir avec le SARS-CoV-2 en culture cellulaire et les études cliniques sont encore en cours. Seule une étude de sélection de la résistance in vitro avec la Mpro du virus de l’hépatite murine (MHV) est disponible. Elle a révélé une diminution de 4,4 à 5 fois de la sensibilité à nirmatrelvir contre les virus mutants présentant 5 mutations (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) dans la Mpro du MHV après 10 passages en culture cellulaire. On ne peut déterminer dans quelle mesure ces données sont applicables au SARS-CoV-2. 

Efficacité clinique

L’efficacité de Paxlovid est basée sur l’analyse intermédiaire et l’analyse finale supportive de l’étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d’infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l’étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d’évolution vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25), maladie pulmonaire chronique (notamment l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-à-vis d’un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités. Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude. L’étude a exclu les personnes présentant des antécédents d’infection par la COVID 19 ou de vaccination.

Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liés à la COVID 19 ou un décès quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour 28. L’analyse a été menée dans la population d’analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les sujets traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 3 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par anticorps monoclonaux [AcM] thérapeutique anti-COVID-19), la population d’analyse mITT1 (tous les sujets traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d’analyse mITT2 (tous les sujets traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours). 

Au total, 2 246 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À l’inclusion, l’âge moyen était de 46 ans, 13 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 72 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, et 14 % étaient asiatiques ; 45 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 66 % des participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude ; 81 % présentaient un IMC > 25 kg/m2 (37 % présentaient un IMC > 30 kg/m2) ; 12 % étaient atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 47 % des participants étaient sérologiquement négatifs à l’inclusion et 51 % étaient sérologiquement positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,63 log10 copies/ml (2,87) ; 26 % des participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/ml) ; 6,2 % des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (98 %), principalement du clade 21J (d'après l'analyse intermédiaire).

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe Paxlovid et le groupe placebo.

La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 774 sujets dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,3 % avec un IC à 95 % non ajusté de (-9,0 %, -3,6 %) et un IC à 95 % de (-10,61 %, -2,02 %) après ajustement pour la multiplicité. La valeur p bilatérale était <0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002.

Le tableau 3 présente les résultats du critère d’évaluation principal dans la population de l’analyse mITT1 pour l’ensemble de données à la fin de l’étude. 

 

Tableau 3 : Résultats d’efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant reçu la première dose dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes et n’ayant pas reçu de traitement par anticorps monoclonaux anti-COVID-19 à l’inclusion (population d’analyse mITT1).

 

Paxlovid

(N = 1 039)

Placebo

(N = 1 046)

Hospitalisation liée à la COVID‑19 ou décès quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour 28

n (%)

8 (0,8 %)

66 (6,3 %)

Réduction par rapport au placeboa [IC à 95 %], %

-5,62 (-7,21 ; -4,03)

 

Mortalité toutes causes confondues jusqu’au Jour 28, %

0

12 (1,1 %)

Abréviations : IC = intervalle de confiance.

a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les sujets sans statut d’hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l’arrêt de l’étude.

La réduction du risque estimée était de -5,8 % avec un IC à 95 % de ( -7,8 %, -3,8 %) chez les participants ayant reçu la première dose dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -5,2 % avec un IC à 95 % de (-7,9 %, -2,5 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes.

Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d’analyse finale mITT et mITT2. Au total, 1 379 sujets ont été inclus dans la population de l’analyse mITT. Les taux d’événements étaient de 5/697 (0,72 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/682 (6,45) dans le groupe placebo.

 

Tableau 4 : Évolution de la COVID‑19 (hospitalisation ou décès) jusqu’au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d’analyses mITT1.

 

PAXLOVID 300 mg/100 mg

Placebo

Nombre de patients (%)

N = 1,039

N = 1,046

Sérologie négative

n = 487

n = 505

Patients hospitalisés ou décédésa (%)

Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], %

Réduction par rapport au placebo [IC à 95 %]

Valeur de p

7 (1,4 %)

1,47 (0,70, 3,05)

-10,25 (-13,28, -7,21)
p < 0,0001

58 (11,5 %)

11,71 (9,18, 14,89)

Sérologie positive

n = 540

n = 528

Patients hospitalisés ou décédésa (%)

Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], %

Réduction par rapport au placebo [IC à 95 %]

Valeur de p

1 (0,2 %)

0,19 (0,03, 1,31)

-1,34 (-2,45, -0,23)

p = 0,0180

8 (1,5 %)

1,52 (0,76, 3,02)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; mITT = intention de traiter modifiée. Tous les participants affectés de manière aléatoire à l’intervention de l’étude, ayant reçu au moins 1 dose de l’intervention de l’étude, qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la COVID‑19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID‑19.

La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d’un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l’hôte contre les protéines virales S ou N.

La différence des proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé sur une approximation normale des données sont présentés.

a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID‑19, toutes causes confondues.

Les résultats d’efficacité dans la population d’analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous groupes de participants, notamment l’âge (≥ 65 ans) et l’IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète.

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins une fois par an et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la COVID 19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des participants sains. 

Le ritonavir est administré avec nirmatrelvir en tant que booster pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées de nirmatrelvir. 

Lors de l’administration de doses répétées de nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l’augmentation de l’exposition systémique à l’état d’équilibre semble être moins que proportionnelle à la dose. L’administration de doses multiples pendant 10 jours a permis d’atteindre l’état d’équilibre au Jour 2 avec une accumulation double. Les expositions systémiques au Jour 5 étaient similaires à celles du Jour 10 pour toutes les doses. 

Absorption

Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l’ASCinf de nirmatrelvir à l’état d’équilibre était de 2,21 µg/ml et de 23,01 µg*h/ml, respectivement. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 3,00 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures. 

Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l’ASCinf de ritonavir était de 0,36 µg/ml et de 3,60 µg*h/ml, respectivement. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 3,98 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures. 

Effet de l’alimentation sur l’absorption orale

L’administration d’un repas riche en graisses a augmenté modestement l’exposition à nirmatrelvir (augmentation d’environ 15 % de la Cmax moyenne et de 1,6 % de l’ASCdernière moyenne) par rapport aux conditions de jeûne après l’administration d’une formulation de suspension de nirmatrelvir administrée en concomitance avec des comprimés de ritonavir.

Distribution

La liaison protéique de nirmatrelvir dans le plasma humain est d’environ 69 %.

La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99 %. 

Biotransformation

Des études in vitro évaluant nirmatrelvir sans ritonavir concomitant suggèrent que nirmatrelvir est principalement métabolisé par le CYP3A4. Nirmatrelvir n’inhibe pas de façon réversible les CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. nirmatrelvir n’est pas un inducteur ou un substrat d’autres enzymes CYP autres que CYP3A pour laquelle nirmatrelvir/ritonavir est un inhibiteur. L’administration de nirmatrelvir avec du ritonavir inhibe le métabolisme de nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament observée était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. Des métabolites oxydatifs mineurs ont été observés dans les fèces et l’urine.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que le cytochrome P450 3A (CYP3A) était la principale isoforme impliquée dans le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue également à la formation du métabolite d’oxydation M–2.

De faibles doses de ritonavir ont montré des effets considérables sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de la protéase (et d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de la protéase peuvent avoir une influence sur la pharmacocinétique du ritonavir.

Élimination

La principale voie d’élimination de nirmatrelvir lorsqu’il est administré avec le ritonavir est l’excrétion rénale du médicament intact. Environ 49,6 % et 35,3 % de la dose administrée de nirmatrelvir 300 mg ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement. Nirmatrelvir était l’entité prédominante liée au médicament avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d’hydrolyse dans les excréments. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament quantifiable était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. 

Les études menées chez l’Homme avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l’élimination du ritonavir se faisait principalement par le système hépatobiliaire ; environ 86 % du radiomarquage ont été retrouvés dans les selles, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé. 

Populations particulières

La pharmacocinétique de nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l’âge et du sexe n’a pas été évaluée. 

Groupes raciaux ou ethniques
L’exposition systémique chez les participants japonais était numériquement plus faible mais pas cliniquement significativement différente de celle des participants occidentaux.

Patients présentant une insuffisance rénale
Par rapport aux témoins sains sans insuffisance rénale, la Cmax et l’ASC de nirmatrelvir chez les patients présentant une insuffisance rénale légère étaient respectivement 30 % et 24 % plus élevées, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, 38 % et 87 % plus élevées, et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, 48 % et 204 % plus élevées.

Patients présentant une insuffisance hépatique
Par rapport aux témoins sains sans insuffisance hépatique, la PK de nirmatrelvir chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée n’a pas été significativement différente. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90 %) de l’ASCinf et de la Cmax de nirmatrelvir comparant une insuffisance hépatique modérée (test) à une fonction hépatique normale (référence) était de 98,78 % (70,65 % ; 138,12 %) et de 101,96 % (74,20 % ; 140,11 %), respectivement. 

Nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Études d’interactions réalisées avec nirmatrelvir/ritonavir

Le CYP3A4 a été le principal contributeur au métabolisme oxydatif de nirmatrelvir, lorsque nirmatrelvir a été testé seul dans des microsomes hépatiques humains. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et d’autres médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Bien que le ritonavir soit administré en concomitance pour améliorer la pharmacocinétique, il est possible que de puissants inhibiteurs et inducteurs modifient la pharmacocinétique de nirmatrelvir. 

Nirmatrelvir n’inhibe pas de façon réversible les CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Les résultats des études in vitro ont montré que nirmatrelvir peut être un inducteur de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. La pertinence clinique est inconnue. Selon les données in vitro, nirmatrelvir a un faible potentiel d’inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. Nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude de sécurité non clinique n’a été menée avec nirmatrelvir en association avec le ritonavir.

Nirmatrelvir

Les études de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n’ont révélé aucun danger dû au nirmatrelvir. Aucun effet toxique n’a été observé dans les études de fertilité, de développement embryo fœtal ou de développement pré et post-natal chez le rat. Une étude chez la lapine gestante a montré une diminution indésirable du poids corporel du fœtus, en l’absence de toxicité maternelle significative. L’exposition systémique (AUC24) chez la lapine à la dose maximale sans effet toxique sur le poids corporel du fœtus a été estimée être environ 3 fois supérieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de Paxlovid. 

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec nirmatrelvir.

Ritonavir

Les études de toxicité en administration répétée du ritonavir chez l’animal ont permis d’identifier les principaux organes cibles comme étant le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques ont impliqué des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnés d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées chez les rongeurs avec le ritonavir, mais n’ont pas été observées chez le chien. Des preuves ultrastructurales suggèrent que ces changements rétiniens pourraient être secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune preuve de modifications oculaires induites par le médicament chez l’être humain. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles à l’arrêt du ritonavir. L’investigation clinique chez l’être humain n’a révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne. 

Des modifications rénales incluant une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie ont été relevées chez le rat et sont considérées comme attribuables à une maladie spontanée spécifique de l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale cliniquement significative n’a été relevée dans les essais cliniques.

Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun danger dû au ritonavir. Les études de carcinogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces, mais sont considérées comme non pertinentes pour l'homme. Le ritonavir n'a produit aucun effet sur la fertilité chez le rat. La toxicité sur le développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du foetus et retards d'ossification et modifications viscérales, y compris retard de descente testiculaire) s'est produite principalement à une dose toxique pour la mère. La toxicité sur le développement chez le lapin (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids des fœtus) est survenue à une dose toxique pour la mère.