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PAXLOVID (nirmatrelvir/ritonavir)
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PAXLOVID Recherche Rapide
Résumé des Caractéristiques du Produit
▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. Dénomination du Médicament
Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés
2. Composition Qualitative et Quantitative
Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir.
Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé rose de 150 mg de nirmatrelvir contient 176 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. Forme Pharmaceutique
Nirmatrelvir
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés roses, ovales, d’environ 17,6 mm de long et 8,6 mm de large, comportant la mention « PFE » gravée sur une face et la mention « 3CL » gravée sur l’autre face.
Ritonavir
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés blancs à blanc cassé, en forme de gélule, d’environ 17,1 mm de long et 9,1 mm de large, comportant la mention « H » gravée sur une face et la mention « R9 » gravée sur l’autre face.
4. Informations Cliniques
4.1 Indications thérapeutiques
Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients adultes qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Paxlovid doit être administré dès que possible après avoir établi le diagnostic de COVID-19 et dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes. Il est recommandé de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d’une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
Si le patient oublie une dose de Paxlovid, il doit la prendre dès que possible dans les 8 heures suivant l’heure à laquelle elle est habituellement prise puis reprendre le schéma posologique normal. Si le patient oublie une dose et que cet oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 à < 90 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite en administrant 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir, toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d’éviter une surexposition pharmacocinétique (cet ajustement posologique n’a pas été testé cliniquement). Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [DFGe < 30 ml/min, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Attention particulière pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée
La plaquette quotidienne est séparée en deux parties, chacune contenant deux comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir correspondant à l’administration quotidienne à la dose standard.
Par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale modérée doivent être alertés sur le fait qu’un seul comprimé de nirmatrelvir doit être pris avec le comprimé de ritonavir et ce toutes les 12 heures.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de Paxlovid n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Paxlovid n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Traitement concomitant contenant du ritonavir ou du cobicistat
Aucun ajustement posologique de Paxlovid n'est nécessaire.
Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l’hépatite C (VHC) qui reçoivent un traitement contenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre leur traitement comme indiqué.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Paxlovid chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. Si le nirmatrelvir n’est pas correctement administré en concomitance avec le ritonavir, les taux plasmatiques de cette substance active seront insuffisants pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité.
Paxlovid peut être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, car aucune donnée n’est actuellement disponible.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les médicaments listés ci‑dessous sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés comme une liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre‑indiqués avec Paxlovid.
Les médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital
- Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques : alfuzosine
- Antiangineux : ranolazine
- Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine
- Antibiotiques : acide fusidique
- Anticancéreux : nératinib, vénétoclax
- Antigoutteux : colchicine
- Antihistaminiques : terfénadine
- Antipsychotiques/neuroleptiques : clozapine, lurasidone, pimozide, quétiapine
- Médicaments contre l’hypertrophie bénigne de la prostate : silodosine
- Médicaments cardiovasculaires : éplérénone, ivabradine
- Dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine
- Agents de la motilité gastro-intestinale : cisapride
- Immunosuppresseurs : voclosporine
- Agents hypolipémiants :
- Inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase : lovastatine, simvastatine
- Inhibiteur de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux (MTTP) : lomitapide
- Antimigraineux : élétriptan
- Inhibiteurs du PDE5 : avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil
- Sédatifs/hypnotiques : clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam oral et triazolam
- Antagonistes des récepteurs de la vasopressine : tolvaptan
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.
- Antibiotiques : rifampicine
- Anticancéreux : apalutamide
- Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
- Préparation à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)
Le traitement par Paxlovid ne peut pas être débuté immédiatement après l’arrêt des inducteurs du CYP3A4 en raison de la disparition retardée de leur effet inducteur sur le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l’instauration de Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l’effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d’instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Risque d’effets indésirables graves dus à des interactions avec d’autres médicaments
La prise en charge des interactions médicamenteuses (IM) chez les patients COVID-19 à haut risque recevant plusieurs médicaments concomitants peut être complexe et nécessite une compréhension approfondie de la nature et de l’ampleur de l’interaction avec tous les médicaments concomitants. Chez certains patients, une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour la prise en charge des IM, en particulier si l’administration des médicaments concomitants est suspendue, si leur posologie est réduite ou si une surveillance des effets indésirables s’avère nécessaire.
Effets de Paxlovid sur d’autres médicaments
L’instauration du traitement par Paxlovid, un inhibiteur du CYP3A, chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l’instauration d’un traitement à base de médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients recevant déjà Paxlovid, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A (voir rubrique 4.5).
Effets d’autres médicaments sur Paxlovid
L’instauration d’un traitement à base de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations de Paxlovid, respectivement.
Ces interactions peuvent conduire à :
- Des effets indésirables cliniquement significatifs, pouvant conduire à des événements graves, engageants le pronostic vital ou fatals en cas d’exposition plus importante à des médicaments concomitants.
- Des effets indésirables cliniquement significatifs dus à une exposition plus importante à Paxlovid.
- Une perte de l’effet thérapeutique de Paxlovid et un développement éventuel d’une résistance virale.
Voir le tableau 1 pour les médicaments dont l’utilisation concomitante avec le nirmatrelvir/ritonavir est contre-indiquée et pour les interactions potentiellement significatives avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5). Il faut tenir compte du potentiel d’interactions avec d’autres médicaments avant et pendant le traitement par Paxlovid ; les médicaments concomitants doivent être examinés pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l’objet d’une surveillance afin de détecter tout effet indésirable associé aux médicaments concomitants.
Réactions d’hypersensibilité
Des cas d’anaphylaxie et d’autres réactions d’hypersensibilité ont été rapportés avec Paxlovid (voir rubrique 4.8). Des cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés avec le ritonavir, un composant de Paxlovid (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir). En cas de survenue de signes ou symptômes d’une réaction d’hypersensibilité cliniquement significative ou d’une anaphylaxie, arrêter immédiatement Paxlovid et instaurer les traitements et/ou les soins de soutien appropriés.
Insuffisance rénale sévère
Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (y compris les patients atteints d'IRT). D'après les données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2), l'utilisation de Paxlovid chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère pourrait entraîner une surexposition pharmacocinétique avec une toxicité potentielle. Aucune recommandation d'ajustement posologique n'a pu être élaborée à ce stade dans l'attente de d’investigations spécifiques. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min, y compris les patients atteints d'IRT sous hémodialyse).
Insuffisance hépatique sévère
Aucune donnée pharmacocinétique et clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Hépatotoxicité
Des cas d’élévations des transaminases hépatiques, d’hépatite et d’ictère ont été observés chez des patients recevant du ritonavir. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration de Paxlovid à des patients présentant des maladies hépatiques préexistantes, des anomalies des enzymes hépatiques ou une hépatite.
Risque de développement de résistance du VIH-1
Le nirmatrelvir étant co-administré avec du ritonavir, ceci pourrait être associé à un risque de développement de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée.
Excipients
Les comprimés de nirmatrelvir contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir contiennent chacun moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur Paxlovid
Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats du CYP3A.
L’administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments qui induisent le CYP3A est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir et de réduire l’effet thérapeutique de Paxlovid.
L’administration concomitante de Paxlovid avec un médicament qui inhibe le CYP3A4 est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir.
Effets de Paxlovid sur d’autres médicaments
Médicaments substrats du CYP3A4
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Ainsi, l’administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou qui engagent le pronostic vital du patient est contre-indiquée (voir tableau 1). L’administration concomitante d’autres substrats du CYP3A4 pouvant entraîner une interaction potentiellement significative (voir tableau 1) ne doit être envisagée que si les bénéfices l’emportent sur les risques.
Médicaments substrats du CYP2D6
D’après des études in vitro, le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l’oxydation dans l’ordre suivant : CYP3A4 > CYP2D6. L’administration concomitante de Paxlovid et de médicaments substrats du CYP2D6 est susceptible d’augmenter la concentration du substrat du CYP2D6.
Médicaments substrats de la glycoprotéine P
Paxlovid présente également une forte affinité pour la glycoprotéine P (P‑gp) et inhibe ce transporteur ; la prudence est donc de mise en cas de traitement concomitant. Une surveillance étroite de la sécurité et de l’efficacité du médicament doit être effectuée, et la réduction posologique peut être ajustée en conséquence, ou l’utilisation concomitante doit être évitée.
Paxlovid peut induire les mécanismes de glucuronidation et d’oxydation dépendants des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, augmentant ainsi la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies et pouvant entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
D'après des études in vitro, il existe un potentiel pour le nirmatrelvir d'inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Des études dédiées aux interactions médicamenteuses menées avec Paxlovid indiquent que les interactions médicamenteuses sont principalement dues au ritonavir. Par conséquent, les interactions médicamenteuses relatives au ritonavir sont applicables à Paxlovid.
Les médicaments énumérés dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés comme une liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre‑indiqués ou susceptibles d’interagir avec le nirmatrelvir/ritonavir.
↓Métabolite 14-OH de la clarithromycine (100 %, 99 %)
| |||
| Classe des médicaments | Médicament de la classe (variation de l’ASC, variation de la Cmax) | Commentaires cliniques | |
|---|---|---|---|
Antagoniste des récepteurs Alpha1-adrénergiques | ↑Alfuzosine | Une augmentation des concentrations plasmatiques d’alfuzosine peut entraîner une hypotension sévère et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Dérivés d’amphétamine | ↑Amphétamine
| Le ritonavir dosé comme un médicament antirétroviral est susceptible d’inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, d’augmenter les concentrations d’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance attentive des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec Paxlovid. | |
Analgésiques
| ↑Buprénorphine (57 %, 77 %) | L’augmentation des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n’a pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opioïdes. L’adaptation de la dose de buprénorphine peut donc ne pas être nécessaire lorsque les deux médicaments sont administrés ensemble. | |
↑Fentanyl | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique inhibe le CYP3A4 et devrait donc augmenter les concentrations plasmatiques du fentanyl. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables (notamment une dépression respiratoire) est recommandée lorsque le fentanyl est administré de façon concomitante avec le ritonavir. | ||
↓Méthadone (36 %, 38 %) | Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d’administration concomitante avec du ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique en raison de l’induction de la glucuronidation. Un ajustement posologique doit être envisagé en fonction de la réponse clinique du patient au traitement par méthadone. | ||
↓Morphine | Les taux de morphine peuvent être diminués en raison de l’induction de la glucuronidation par le ritonavir administré en concomitance et dosé comme un booster pharmacocinétique. | ||
↑Péthidine | L’administration concomitante pourrait entraîner une augmentation ou une prolongation des effets des opioïdes. Si une utilisation concomitante est nécessaire, envisager une réduction posologique de la péthidine. Surveiller la dépression respiratoire et la sédation. | ||
↓Piroxicam | Diminution de l'exposition au piroxicam due à l'induction du CYP2C9 par Paxlovid. | ||
Antiangineux | ↑Ranolazine | En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations de ranolazine devraient augmenter. L’administration concomitante avec la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Antiarythmiques | ↑Amiodarone, ↑Dronédarone, ↑Flécaïnide, ↑Propafénone, ↑Quinidine ↑Digoxine
| La co-administration de ritonavir est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone, de dronédarone, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Cette interaction peut être due à une modification de l’efflux de digoxine dépendant de la P-gp par le ritonavir dosé comme un amplificateur pharmacocinétique. On s’attend à ce que la concentration médicamenteuse de digoxine augmente. Surveiller les taux de digoxine si possible ainsi que la sécurité et l’efficacité de la digoxine. | |
Antiasthmatique | ↓Théophylline (43 %, 32 %)
| Une augmentation de la dose de théophylline peut être nécessaire en cas de co-administration avec le ritonavir, en raison de l’induction du CYP1A2. | |
Agents anticancéreux | ↑Abémaciclib | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L’administration concomitante d’abémaciclib et de Paxlovid doit être évitée. Si cette administration concomitante est jugée inévitable, se reporter au RCP de l’abémaciclib pour les recommandations en matière d’ajustement posologique. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib. | |
↑Afatinib | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de l’inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. La prudence est de mise lors de l’administration de l’afatinib avec Paxlovid (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller les EI liés à l’afatinib. | ||
↑Apalutamide | L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition au nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques d’apalutamide peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements indésirables graves, notamment des convulsions. L’utilisation concomitante de Paxlovid avec l’apalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
↑Céritinib | Les concentrations sériques de céritinib peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La prudence est de mise lors de l’administration du céritinib avec Paxlovid. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations en matière d’ajustement posologique. Surveiller les EI liés au céritinib. | ||
↑Dasatinib, ↑Nilotinib, ↑Vinblastine, | |||
↑Vincristine | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une augmentation de l’incidence des événements indésirables. | ||
↑Encorafénib | Les concentrations sériques d’encorafénib peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le ritonavir, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements indésirables graves tels que l’allongement de l’intervalle QT. La co-administration d’encorafénib et de ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive en vue de détecter des problèmes de sécurité. | ||
↑Fostamatinib | La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib et entraîner des événements indésirables liés à la dose, tels qu’une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou une diarrhée. Se reporter au RCP du fostamatinib pour les recommandations en matière de réduction de la dose si de tels événements se produisent. | ||
↑Ibrutinib | Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entraînant un risque accru de toxicité, notamment un risque de syndrome de lyse tumorale. La co-administration d’ibrutinib et de ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduire la dose d’ibrutinib à 140 mg et surveiller étroitement le patient en vue de détecter des problèmes de toxicité. | ||
↑Nératinib | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L’utilisation concomitante du nératinib et de Paxlovid est contre-indiquée en raison de réactions potentielles graves et/ou engageant le pronostic vital, notamment une hépatotoxicité (voir rubrique 4.3). | ||
↑Vénétoclax | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entraînant un risque accru de syndrome de lyse tumorale à l’instauration de la dose et pendant la phase de démarrage et est par conséquent contre‑indiqué (voir rubrique 4.3 et se reporter au RCP du vénétoclax). Pour les patients ayant terminé la phase de démarrage et recevant une dose quotidienne régulière de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d’au moins 75 % en cas d’utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP du vénétoclax pour les instructions posologiques). | ||
Anticoagulants | ↑Dabigatran (94 %, 133 %)* | L’administration concomitante de Paxlovid devrait augmenter les concentrations de dabigatran, entraînant un risque accru de saignement. Réduire la dose de dabigatran ou éviter l’utilisation concomitante. Se au RCP du dabigatran pour obtenir plus d’informations. | |
↑Rivaroxaban (153 %, 53 %) | L’inhibition du CYP3A et de la P-gp entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’utilisation de Paxlovid n’est pas recommandée chez les patients recevant du rivaroxaban. | ||
Warfarine, ↑↓S-Warfarine (9 %, 9 %), ↓↔R-Warfarine (33 %) | L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des taux de R-warfarine, tandis qu’un faible effet pharmacocinétique est noté sur la S-warfarine lorsqu’elle est co-administrée avec le ritonavir. La diminution des taux de R-warfarine peut entraîner une réduction de l’anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller les paramètres d’anticoagulation lorsque la warfarine est co-administrée avec le ritonavir. | ||
Anticonvulsivants | Carbamazépine*, Phénobarbital, Phénytoïne | La carbamazépine diminue l’ASC et la Cmax du nirmatrelvir de 55 % et 43 %, respectivement. Le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition au nirmatrelvir et au ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L’utilisation concomitante de carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne et de Paxlovid est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
↓Divalproex, Lamotrigine, Phénytoïne | |||
Anticorticostéroïdes | ↑Kétoconazole (3,4 fois, 55%) | Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. En raison d’une augmentation de l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée en cas d’administration concomitante avec le ritonavir. | |
Antidépresseurs | ↑Amitriptyline, Fluoxétine, Imipramine, Nortriptyline, Paroxétine, Sertraline | Le ritonavir dosé comme un agent antirétroviral est susceptible d’inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, d’augmenter les concentrations d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante avec des doses antirétrovirales de ritonavir (voir rubrique 4.4). | |
Antigoutteux | ↑Colchicine | Les concentrations de colchicine devraient augmenter en cas de co-administration avec le ritonavir. Des interactions médicamenteuses engageant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par colchicine et ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp). L’utilisation concomitante de colchicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Anti-VHC | ↑Glécaprévir/pibrentasvir | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la P-gp, de la BCRP et de l’OATP1B par le ritonavir. L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir et de Paxlovid n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’élévation des ALAT associé à une exposition accrue au glécaprévir. | |
Antihistaminiques | ↑Fexofénadine | Le ritonavir peut modifier l’efflux de fexofénadine médié par la P-gp lorsqu’il est dosé comme un booster pharmacocinétique, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. | |
↑Loratadine | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique inhibe le CYP3A et devrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de la loratadine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque la loratadine est administrée en concomitance avec le ritonavir. | ||
↑Terfénadine | Augmentation des concentrations plasmatiques de la terfénadine. Ainsi, le risque d’arythmies graves liées à cet agent est accru et par conséquent l’utilisation concomitante avec Paxlovid est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
Anti-VIH | ↑Efavirenz (21 %) | Une fréquence plus élevée d’effets indésirables (par exemple, étourdissements, nausées, paresthésie) et d’anomalies de laboratoire (élévation des enzymes hépatiques) a été observée lorsque l’éfavirenz était administré en concomitance avec le ritonavir. | |
↑Maraviroc (161 %, 28 %) | Le ritonavir augmente les taux sériques de maraviroc en raison de l’inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour plus d’informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du maraviroc. | ||
↓Raltégravir (16 %, 1 %) | L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir entraîne une réduction mineure des taux de raltégravir. | ||
↓Zidovudine (25 %, ND) | Le ritonavir peut induire la glucuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution des taux de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose. | ||
Anti-infectieux | ↓Atovaquone | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique induit une oxydation par le CYP2C9 et une glucuronidation et devrait donc diminuer les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants. Une surveillance attentive des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les taux sériques de ritonavir. | |
↑Bédaquiline | Aucune étude d’interaction n’est disponible avec le ritonavir seul. En raison du risque d’événements indésirables liés à la bédaquiline, l’administration concomitante doit être évitée. Si le bénéfice l’emporte sur le risque, l’administration concomitante de la bédaquiline avec le ritonavir doit être effectuée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et un contrôle des transaminases sont recommandés (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la bédaquiline). | ||
↑Clarithromycine (77 %, 31 %), | En raison de la large fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de dose ne devrait être nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g par jour ne doivent pas être administrées en concomitance avec du ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique. Pour les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée : pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min, la dose doit être réduite de 50 % (voir rubrique 4.2 pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère). | ||
Délamanide | Aucune étude d’interaction n’est disponible avec le ritonavir seul. Au cours d’une étude sur les interactions médicamenteuses entre le délamanide 100 mg deux fois par jour et le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite DM-6705 du délamanide a été augmentée de 30 %. En raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si l’administration concomitante du délamanide avec le ritonavir est jugée nécessaire, une surveillance ECG très fréquente pendant toute la durée du traitement par Paxlovid est recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide). | ||
↑Érythromycine, ↑Itraconazole* | L’itraconazole augmente l’ASC et la Cmax du nirmatrelvir de 39 % et 19 %, respectivement. Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique inhibe le CYP3A4 et, par conséquent, devrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’itraconazole et de l’érythromycine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque l’érythromycine ou l’itraconazole est administré(e) en concomitance avec le ritonavir. | ||
↑Acide fusidique | L’administration concomitante de ritonavir est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir et est donc contre‑indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
↑Rifabutine (4 fois, 2,5 fois), ↑Métabolite 25-O-désacétyl de la rifabutine (38 fois, 16 fois) | En raison de la forte augmentation de l’ASC de la rifabutine, une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée en cas de co-administration avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. | ||
Rifampicine | La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition au nirmatrelvir /ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L’utilisation concomitante de rifampicine avec Paxlovid est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
Sulfaméthoxazole/triméthoprime | Une modification de la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime pendant un traitement concomitant par ritonavir ne devrait pas être nécessaire. | ||
↓Voriconazole (39 %, 24 %) | La co-administration de voriconazole et de ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique doit être évitée, à moins qu’une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient ne justifie l’utilisation du voriconazole. | ||
Antipsychotiques | ↑Clozapine, ↑Pimozide | La co-administration de ritonavir est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
↑Halopéridol, ↑Rispéridone, ↑Thioridazine | Le ritonavir est susceptible d’inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, d’augmenter les concentrations d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante avec des doses antirétrovirales de ritonavir. | ||
↑Lurasidone | En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations de lurasidone devraient augmenter. L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
↑Quétiapine | En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations de quétiapine devraient augmenter. L’administration concomitante de Paxlovid et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir rubrique 4.3). | ||
Agents pour l’hypertrophie bénigne de la prostate | ↑Silodosine | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension orthostatique (voir rubrique 4.3). | |
β2-agoniste (à action prolongée) | ↑Salmétérol | Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et, par conséquent, une augmentation prononcée des concentrations plasmatiques de salmétérol est attendue. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. | |
Inhibiteur calcique | ↑Amlodipine, ↑Diltiazem, ↑Nifédipine | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique ou comme un agent antirétroviral inhibe le CYP3A4 et devrait donc augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque l’amlodipine, le diltiazem ou la nifédipine sont administrés de façon concomitante avec du ritonavir. | |
↑Lercanidipine | L’administration concomitante de lercanidipine et de Paxlovid doit être évitée. | ||
Agents cardiovasculaires | ↑Éplérénone | L’administration concomitante avec l’éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.3). | |
↑Ivabradine | L’administration concomitante avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie ou de troubles de la conduction (voir rubrique 4.3). | ||
Antagonistes de l’endothéline | ↑Bosentan | La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter les concentrations maximales (Cmax) et l’ASC du bosentan à l’état d’équilibre. | |
↑Riociguat | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La co-administration de riociguat et de Paxlovid n’est pas recommandée (se reporter au RCP du riociguat). | ||
Dérivés de l’ergot de seigle | ↑Dihydroergotamine, ↑Ergométrine, ↑Ergotamine, ↑Méthylergométrine | La co-administration de ritonavir est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Agent de la motilité gastro-intestinale | ↑Cisapride | Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride. Ainsi, le risque d’arythmies graves dues à cet agent est accru et par conséquent l’utilisation concomitante avec Paxlovid est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Préparation à base de plantes | Millepertuis | Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de nirmatrelvir et du ritonavir ; l’utilisation concomitante avec Paxlovid est par conséquent contre‑indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase | ↑Atorvastatine, Fluvastatine, Lovastatine, Pravastatine, Rosuvastatine, Simvastatine | Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase qui dépendent fortement du métabolisme par le CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, devraient avoir des concentrations plasmatiques nettement plus élevées lorsqu’ils sont co-administrés avec le ritonavir dosé comme un agent antirétroviral ou comme un booster pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations de lovastatine et de simvastatine pouvant prédisposer les patients à des myopathies, notamment des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est moins dépendante du CYP3A pour le métabolisme. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas de co-administration de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas clair, mais pourrait résulter de l’inhibition du transporteur. En cas d’utilisation avec le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique ou comme un agent antirétroviral, les doses les plus faibles possibles d’atorvastatine ou de rosuvastatine doivent être administrées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A, et aucune interaction n’est attendue avec le ritonavir. Si un traitement par inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée. | |
Contraceptif hormonal | ↓Éthinylestradiol (40 %, 32 %) | En raison de la réduction des concentrations d’éthinylestradiol, il convient d’envisager l’utilisation d’une méthode de contraception barrière ou d’autres méthodes de contraception non hormonales lors de l’utilisation concomitante de ritonavir lorsqu’il est dosé comme un agent antirétroviral ou comme un booster pharmacocinétique. Le ritonavir est susceptible de modifier le profil de saignement utérin et de réduire l’efficacité des contraceptifs contenant de l’estradiol. | |
Immunosuppresseurs | ↑Voclosporine | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de néphrotoxicité aiguë et/ou chronique (voir rubrique 4.3). | |
Immunosuppresseurs | ↑Ciclosporine, ↑Évérolimus, ↑Sirolimus, ↑Tacrolimus | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique inhibe le CYP3A4 et devrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, de l’évérolimus, du sirolimus et du tacrolimus. Cette administration concomitante ne doit être envisagée qu'avec une surveillance étroite et régulière des concentrations sériques de l'immunosuppresseur, afin de réduire la dose de l'immunosuppresseur et ainsi éviter une surexposition et une augmentation ultérieure des effets indésirables graves de l'immunosuppresseur. Il est important que la surveillance étroite et régulière soit effectuée non seulement pendant la co-administration avec Paxlovid, mais soit également poursuivie après le traitement par Paxlovid. Comme généralement recommandé pour la prise en charge de l'interaction médicamenteuse, la consultation d'un groupe multidisciplinaire est nécessaire pour gérer la complexité de cette co-administration. | |
Antimigraineux | ↑Élétriptan | L’administration concomitante d’élétriptan dans un délai d’au moins 72 heures après l’administration de Paxlovid est contre-indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves, incluant événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (voir rubrique 4.3). | |
Agents hypolipémiants | ↑Lomitapide | Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants multipliant l’exposition par 27 environ. En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations de lomitapide devraient augmenter. L’utilisation concomitante de Paxlovid avec le lomitapide est contre-indiquée (voir les informations de prescription du lomitapide) (voir rubrique 4.3). | |
Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) | ↑Avanafil (13 fois, 2,4 fois) ↑Sildénafil (11 fois, 4 fois) ↑Tadalafil (124 %, ↔) ↑Vardénafil (49 fois, 13 fois) | L’utilisation concomitante d’avanafil, de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil avec Paxlovid est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | |
Sédatifs/hypnotiques | ↑Alprazolam (2,5 fois, ↔) | Le métabolisme de l’alprazolam est inhibé après l’introduction du ritonavir. La prudence est de mise pendant les premiers jours où l’alprazolam est administré en concomitance avec le ritonavir dosé comme un médicament antirétroviral ou comme un booster pharmacocinétique, avant que l’induction du métabolisme de l’alprazolam ne se développe. | |
↑Buspirone | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique ou comme un agent antirétroviral inhibe le CYP3A et devrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de la buspirone. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lors de l’administration concomitante de buspirone et de ritonavir. | ||
↑Clorazépate, ↑Diazépam, ↑Estazolam, ↑Flurazépam, | La co-administration de ritonavir est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, de diazépam, d’estazolam et de flurazépam et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
↑ Midazolam par voie orale (1 330 %, 268 %)* et midazolam par voie parentérale | Le midazolam est largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de Paxlovid peut entraîner une forte augmentation de la concentration de midazolam. Les concentrations plasmatiques de midazolam devraient être significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, l’administration concomitante de Paxlovid avec du midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3), tandis que la prudence est de mise lors de la co-administration de Paxlovid et de midazolam par voie parentérale. Les données concernant l’utilisation concomitante de midazolam par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase suggèrent une augmentation possible de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. Si Paxlovid est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être fait dans une unité de soins intensifs (USI) ou un environnement similaire qui assure une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, en particulier si plus d’une dose unique de midazolam est administrée. | ||
↑Triazolam (> 20 fois, 87 %) | La co-administration de ritonavir est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du triazolam et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3). | ||
Somnifère | ↑Zolpidem (28 %, 22 %)
| Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant attentivement les effets sédatifs excessifs. | |
Sevrage tabagique | ↓Bupropion (22 %, 21 %) | Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir devrait diminuer les taux de bupropion. On pense que ces effets représentent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, étant donné qu’il a été démontré que le ritonavir inhibait également le CYP2B6 in vitro, la dose recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Contrairement à l’administration à long terme de ritonavir, il n’y a pas eu d’interaction significative avec le bupropion après l’administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), ce qui suggère que les réductions des concentrations de bupropion peuvent avoir commencé plusieurs jours après le début de la co-administration de ritonavir. | |
Stéroïdes | Budésonide, Propionate de fluticasone administré par voie inhalée, injectable ou intranasale, Triamcinolone | Des effets systémiques des corticoïdes, notamment un syndrome de Cushing et une inhibition surrénalienne (une diminution de 86 % des taux plasmatiques de cortisol a été observée), ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone par voie inhalée ou intranasale ; des effets similaires pourraient également se produire avec d’autres corticoïdes métabolisés par le CYP3A, par exemple le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir dosé comme un agent antirétroviral ou comme un booster pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque d’effets corticoïdes systémiques. Une réduction de la dose du glucocorticoïde doit être envisagée avec une surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou un passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, béclométhasone). De plus, en cas de retrait des glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose peut être nécessaire sur une plus longue période. | |
↑Dexaméthasone | Le ritonavir dosé comme un booster pharmacocinétique ou comme un agent antirétroviral inhibe le CYP3A et devrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de la dexaméthasone. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lors de l’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir. | ||
↑Prednisolone (28 %, 9 %) | Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lors de l’administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 % et 28 % après 4 et 14 jours de ritonavir, respectivement. | ||
Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne | Lévothyroxine | Des cas post-commercialisation ont été rapportés, indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine. L’hormone thyréotrope (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir. | |
Antagonistes des récepteurs de la vasopressine | ↑Tolvaptan | L’administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de déshydratation, d’hypovolémie et d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.3). | |
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il n’existe pas de données sur l’utilisation chez l’Homme de Paxlovid pendant la grossesse permettant d’informer sur le risque d’effets indésirables de ce médicament sur le développement. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Paxlovid et, par mesure de précaution, pendant les 7 jours qui suivent la fin du traitement par Paxlovid.
L’utilisation de ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il doit être conseillé aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés d’utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid, et jusqu’à un cycle menstruel après l’arrêt de Paxlovid (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les données concernant l’utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte sont limitées.
Les études chez l’animal avec le nirmatrelvir ont montré une toxicité sur le développement chez le lapin (diminution des poids fœtaux) mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).
Un grand nombre de femmes enceintes ont été exposées au ritonavir pendant leur grossesse, ces données n’indiquent pas d’augmentation du taux de malformations congénitales par rapport aux taux observés dans les systèmes de surveillance des malformations congénitales basés sur la population.
Les données animales concernant le ritonavir ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Paxlovid n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf si l'état clinique nécessite un traitement par Paxlovid.
Allaitement
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de Paxlovid pendant l’allaitement.
On ne sait pas si le nirmatrelvir est présent dans le lait humain ou animal, ni quels sont ses effets sur le nouveau‑né/nourrisson allaité ou ses effets sur la production de lait. Des données publiées limitées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait humain. Il n’existe aucune information sur les effets du ritonavir sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution, pendant 7 jours après la fin du traitement par Paxlovid.
Fertilité
Il n'existe pas de données humaines concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité. Le nirmatrelvir et le ritonavir, testés séparément, n'ont produit aucun effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Paxlovid ne devrait pas avoir d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) étaient la dysgueusie (5,6%), la diarrhée (3,1%), les céphalées (1,4%) et les vomissements (1,1%).
Tableau listant les effets indésirables
Le profil de sécurité du produit est basé sur les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et lors des notifications spontanées.
Les effets indésirables du tableau 2 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Classe de systèmes d’organes | Catégorie de fréquence | Effets indésirables |
|---|---|---|
Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Hypersensibilité y compris prurit et rash |
Rare | Anaphylaxie | |
Affections du système nerveux | Fréquent | Dysgueusie, céphalées |
Affections gastro-intestinales | Fréquent Peu fréquent | Diarrhée, vomissements, nausées Douleurs abdominales |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Rare | Malaise |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Le traitement d’un surdosage avec Paxlovid doit consister en des mesures générales de soutien comprenant la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec Paxlovid.
5. Propriétés Pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE30
Mécanisme d’action
Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro), également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L’inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la prévention de la réplication virale.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du nirmatrelvir.
Activité antivirale
Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l’infection à SARS-CoV-2 des cellules épithéliales bronchiques humaines normales différenciées (dNHBE), une lignée primaire de cellules épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE50 de 61,8 nM et valeur de CE90 de 181 nM) après 3 jours d’exposition au médicament. Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire (avec des valeurs de CE50 dans la plage nanomolaire faible ≤ 3 fois par rapport à USA-WA1/2020) contre les isolats de SARS-CoV-2 appartenant aux variants Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) et Omicron (B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 et BA.5). Le variant Bêta (B.1.351) était le variant testé le moins sensible, avec une sensibilité environ 3,7 fois plus faible que celle de l’isolat USA-WA1/2020.
Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques
Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l’aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des dosages biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d’acides aminés. Le tableau 3 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans le SARS-CoV-2 sélectionné par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu’elles soient survenues seules ou en association avec d’autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d’autres sites de clivage de la Mpro n’ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n’est pas connue.
Tableau 3 : Substitutions d’acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnées par le nirmatrelvir en culture cellulaire (avec variation de la CE50 d’un facteur > 5) |
T21I (1,1-4,6), E166V (25-267), P252L (5,9), T304I (2,1-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-163), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7) |
La plupart des mutations seules de la Mpro et certaines mutations doubles identifiées qui réduisent la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d’un facteur < 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. En général, les mutations triples et certaines mutations doubles ont entraîné des variations de la CE50 d’un facteur > 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. La signification clinique de ces mutations nécessite d’être mieux comprise.
Rebond de la charge virale et mutations apparues sous traitement
Des rebonds post-traitement de l’ARN viral nasal ont été observés au Jour 10 et/ou au Jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans l’étude EPIC-HR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. Au cours de l’étude EPIC-HR, un rebond viral est survenu à la fois chez les participants traités par Paxlovid et chez les participants non traités (placebo), mais avec une incidence plus élevée dans le bras Paxlovid (6,96 % vs. 4,08 %). Jusqu’à présent, les rebonds viraux et les récurrences des symptômes de la COVID-19 ne sont pas associés à une maladie plus sévère ou à l’émergence d’une résistance.
Efficacité clinique
L’efficacité de Paxlovid est basée sur l’analyse intermédiaire et l’analyse finale supportive de l’étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d’infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l’étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d’évolution vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25), maladie pulmonaire chronique (notamment l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-à-vis d’un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités. Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude. L’étude a exclu les personnes présentant des antécédents d’infection par la COVID‑19 ou de vaccination.
Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liée à la COVID 19 ou un décès quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour 28. L’analyse a été menée dans la population d’analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 3 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19), la population d’analyse mITT1 (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d’analyse mITT2 (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours).
Au total, 2 246 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À l’inclusion, l’âge moyen était de 46 ans, 13 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 72 % étaient blancs, 5 % étaient noirs ou afro-américains, et 14 % étaient asiatiques ; 45 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 66 % des participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude ; 81 % présentaient un IMC > 25 kg/m2 (37 % présentaient un IMC > 30 kg/m2) ; 12 % étaient atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 47 % des participants étaient sérologiquement négatifs à l’inclusion et 51 % étaient sérologiquement positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,63 log10 copies/ml (2,87) ; 26 % des participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/ml) ; 6,2 % des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (98 %), principalement du clade 21J (d'après l'analyse intermédiaire).
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe Paxlovid et le groupe placebo.
La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 774 patients dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,3 % avec un IC à 95 % non ajusté de (-9,0 %, -3,6 %) et un IC à 95 % de (-10,61 %, -2,02 %) après ajustement pour la multiplicité. La valeur p bilatérale était <0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002.
Le tableau 4 présente les résultats du critère d’évaluation principal dans la population de l’analyse mITT1 pour l’ensemble de données à la fin de l’étude.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant reçu la première dose dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes et n’ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 à l’inclusion (population d’analyse mITT1). | |||
| Paxlovid (N = 1 039) | Placebo (N = 1 046) | |
Hospitalisation liée à la COVID‑19 ou décès quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour 28 | |||
n (%) | 9 (0,9 %) | 66 (6,3 %) | |
Réduction par rapport au placeboa (IC à 95 %), % | -5,52 (-7,12 ; -3,92) |
| |
Valeur de p | < 0,0001 |
|
|
Mortalité toutes causes confondues jusqu’au Jour 28, % | 0 | 12 (1,1 %) | |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; AcM = anticorps monoclonaux ; mITT1 = intention de traitée modifiée 1 (tous les patients assignés de manière aléatoire à recevoir le médicament expérimental, ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental, avec au moins 1 visite post-inclusion jusqu’au Jour 28, qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID‑19). a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les patients sans statut d’hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l’arrêt de l’étude. | |||
La réduction du risque estimée était de -5,8 % avec un IC à 95 % de ( -7,8 %, -3,8 %) chez les participants ayant reçu la première dose dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -4,9 % avec un IC à 95 % de (-7,7 %, -2,2 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes.
Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d’analyse finale mITT et mITT2. Au total, 1 379 patients ont été inclus dans la population de l’analyse mITT. Les taux d’événements étaient de 5/697 (0,72 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/682 (6,45 %) dans le groupe placebo.
Tableau 5 : Évolution de la COVID‑19 (hospitalisation ou décès) jusqu’au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d’analyses mITT1. | ||
| PAXLOVID 300 mg/100 mg | Placebo |
Nombre de patients (%) | N = 1 039 | N = 1 046 |
Sérologie négative | n = 487 | n = 505 |
Patients hospitalisés ou décédésa (%) Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], % Réduction estimée par rapport au placebo (IC à 95 %) | 8 (1,6 %) 1,47 (0,70, 3,05) -10,04 (-13,10, -6,98) | 58 (11,5 %) 11,71 (9,18, 14,89) |
Sérologie positive | n = 540 | n = 528 |
Patients hospitalisés ou décédésa (%) Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95 %], % Réduction estimée par rapport au placebo (IC à 95 %) | 1 (0,2 %) 0,19 (0,03, 1,31) -1,34 (-2,45, -0,23) | 8 (1,5 %) 1,52 (0,76, 3,02) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; mITT1 = intention de traiter modifiée 1 (tous les patients affectés de manière aléatoire à l’intervention de l’étude, ayant reçu au moins 1 dose de l’intervention de l’étude, qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la COVID‑19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID‑19). La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d’un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l’hôte contre les protéines virales S ou N. La différence entre les proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé sur une approximation normale des données sont présentés. a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID‑19, toutes causes confondues. | ||
Les résultats d’efficacité dans la population d’analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous‑groupes de participants, notamment l’âge (≥ 65 ans) et l’IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la COVID‑19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des participants sains et chez des patients atteints de COVID-19 légère à modérée.
Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant que booster pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées et une demi-vie plus longue du nirmatrelvir.
Lors de l’administration de doses répétées du nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l’augmentation de l’exposition systémique à l’état d’équilibre semble être moins que proportionnelle à la dose. L’administration de doses multiples pendant 10 jours a permis d’atteindre l’état d’équilibre au Jour 2 avec une accumulation double. Les expositions systémiques au Jour 5 étaient similaires à celles du Jour 10 pour toutes les doses.
Absorption
Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l’ASCinf de nirmatrelvir à l’état d’équilibre était de 2,21 µg/ml et de 23,01 µg*h/ml, respectivement. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 3,00 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures.
Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l’ASCinf de ritonavir était de 0,36 µg/ml et de 3,60 µg*h/ml, respectivement. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 3,98 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures.
Effet de l’alimentation sur l’absorption orale
L’administration d’un repas riche en graisses a augmenté l’exposition au nirmatrelvir (augmentation d’environ 61 % de la Cmax moyenne et de 20 % de l’ASCdernière moyenne) par rapport aux conditions de jeûne après l’administration de 300 mg de nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg de ritonavir en comprimés.
Distribution
La liaison protéique de nirmatrelvir dans le plasma humain est d’environ 69 %.
La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99 %.
Biotransformation
Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans ritonavir concomitant suggèrent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Cependant, l’administration du nirmatrelvir avec du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament observée était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. Des métabolites oxydatifs mineurs ont été observés dans les fèces et l’urine.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que le CYP3A était la principale isoforme impliquée dans le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue également à la formation du métabolite d’oxydation M–2.
Élimination
La principale voie d’élimination du nirmatrelvir lorsqu’il est administré avec le ritonavir est l’excrétion rénale du médicament intact. Environ 49,6 % et 35,3 % de la dose administrée du nirmatrelvir 300 mg ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement. Le nirmatrelvir était l’entité prédominante liée au médicament avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d’hydrolyse dans les excréments. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament quantifiable était le nirmatrelvir, sous forme inchangée.
Les études menées chez l’Homme avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l’élimination du ritonavir se faisait principalement par le système hépatobiliaire ; environ 86 % du radiomarquage ont été retrouvés dans les selles, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé.
Populations particulières
Âge et sexe
La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l’âge et du sexe n’a pas été évaluée.
Groupes raciaux ou ethniques
L’exposition systémique chez les participants japonais était numériquement plus faible mais pas cliniquement significativement différente de celle des participants occidentaux.
Patients présentant une insuffisance rénale
Par rapport aux témoins sains sans insuffisance rénale, la Cmax et l’ASC du nirmatrelvir chez les patients présentant une insuffisance rénale légère étaient respectivement 30 % et 24 % plus élevées, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, 38 % et 87 % plus élevées, et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, 48 % et 204 % plus élevées.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Par rapport aux témoins sains sans insuffisance hépatique, la pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée n’a pas été significativement différente. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90 %) de l’ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir comparant une insuffisance hépatique modérée (test) à une fonction hépatique normale (référence) était de 98,78 % (70,65 % ; 138,12 %) et de 101,96 % (74,20 % ; 140,11 %), respectivement.
Nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Études d’interactions réalisées avec nirmatrelvir/ritonavir
Le CYP3A4 a été le principal contributeur au métabolisme oxydatif du nirmatrelvir lorsque le nirmatrelvir a été testé seul dans des microsomes hépatiques humains. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et d’autres médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Bien que le ritonavir soit administré en concomitance pour améliorer la pharmacocinétique, il est possible que de puissants inhibiteurs et inducteurs modifient la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
Le nirmatrelvir n’inhibe pas de façon réversible les CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Les résultats des études in vitro ont montré que le nirmatrelvir peut être un inducteur de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. La pertinence clinique est inconnue. Selon les données in vitro, le nirmatrelvir a un faible potentiel d’inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. Le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes.
L’effet sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été évalué avec l’itraconazole (inhibiteur du CYP3A) et la carbamazépine (inducteur du CYP3A). Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir ont été de 44,50 % et de 56,82 %, respectivement, suite à l’administration concomitante de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir et de doses orales multiples de carbamazépine. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCtau et la Cmax du nirmatrelvir ont été de 138,82 % et de 118,57 %, respectivement, lorsque le nirmatrelvir/ritonavir était co-administré avec des doses multiples d’itraconazole, par rapport au nirmatrelvir/ritonavir administré en monothérapie.
L’effet du nirmatrelvir/ritonavir sur d’autres médicaments a été évalué avec le midazolam (substrat du CYP3A) et le dabigatran (substrat de la P-gp). Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASCinf et de la Cmax du midazolam ont été de 1 430,02 % et de 368,33 %, respectivement, lorsque le midazolam était co-administré avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport au midazolam administré en monothérapie. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCinf et la Cmax du dabigatran ont été de 194,47 % et de 233,06 %, respectivement, suite à l’administration de dabigatran avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport à l’administration de dabigatran en monothérapie.
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude de sécurité non clinique n’a été menée avec le nirmatrelvir en association avec le ritonavir.
Nirmatrelvir
Les études de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n’ont révélé aucun danger dû au nirmatrelvir. Aucun effet toxique n’a été observé dans les études de fertilité, de développement embryo‑fœtal ou de développement pré et post-natal chez le rat. Une étude chez la lapine gestante a montré une diminution indésirable du poids corporel du fœtus, en l’absence de toxicité maternelle significative. L’exposition systémique (AUC24) chez la lapine à la dose maximale sans effet toxique sur le poids corporel du fœtus a été estimée être environ 3 fois supérieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de Paxlovid.
Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le nirmatrelvir.
Ritonavir
Les études de toxicité en administration répétée du ritonavir chez l’animal ont permis d’identifier les principaux organes cibles comme étant le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques ont impliqué des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnés d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées chez les rongeurs avec le ritonavir, mais n’ont pas été observées chez le chien. Des preuves ultrastructurales suggèrent que ces changements rétiniens pourraient être secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune preuve de modifications oculaires induites par le médicament chez l’être humain. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles à l’arrêt du ritonavir. L’investigation clinique chez l’être humain n’a révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne.
Des modifications rénales incluant une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie ont été relevées chez le rat et sont considérées comme attribuables à une maladie spontanée spécifique de l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale cliniquement significative n’a été relevée dans les essais cliniques.
Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun danger dû au ritonavir. Les études de carcinogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces, mais sont considérées comme non pertinentes pour l'homme. Le ritonavir n'a produit aucun effet sur la fertilité chez le rat. La toxicité sur le développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification et modifications viscérales, y compris retard de descente testiculaire) s'est produite principalement à une dose toxique pour la mère. La toxicité sur le développement chez le lapin (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids des fœtus) est survenue à une dose toxique pour la mère.
6. Données Pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients
Nirmatrelvir, comprimé pelliculé
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Dioxyde de silicium colloïdal
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Hydroxypropylméthylcellulose (E464)
Dioxyde de titane
Polyéthylène glycol(E1521)
Oxyde de fer rouge (E172)
Ritonavir, comprimé pelliculé
Noyau du comprimé :
Copovidone
Laurate de sorbitan
Silice colloïdale anhydre (E551)
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (E1521)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Talc (E553b)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Polysorbate 80 (E433)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en OPA/Alu/PVC de 30 comprimés.
Paxlovid est conditionné dans des boîtes de 30 comprimés contenant 5 plaquettes de dose quotidienne.
Chaque plaquette quotidienne contient 4 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir (dose du matin et du soir).
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8. Numéro(s) d’Autorisation de Mise sur le Marché
EU/1/22/1625/001
9. Date de Première Autorisation/de Renouvellement de l’Autorisation
Date de première autorisation : 28 janvier 2022.
Date du dernier renouvellement : 28 novembre 2022.
10. Date de Mise à Jour du Texte
24 février 2023
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments www.ema.europa.eu
*Contactez l'Information médicale de 9h à 18h du lundi au vendredi (sauf les jours fériés).
Soumettre une question médicale concernant un médicament ou un produit Pfizer.
Pour rapporter un effet indésirable avec le vaccins Comirnaty ou l'antiviral Paxlovid, cliquez sur le lien suivant: www.pfizersafetyreporting.com.
Si vous ne pouvez pas utiliser ce site internet, ou si vous voulez rapporter un effet indésirable avec un autre médicament Pfizer, veuillez contacter le service de pharmacovigilance Pfizer à l'adresse suivante: [email protected].
Vous pouvez également rapporter des effets indésirables en ligne sur le Portail de signalement des événements sanitaires indésirables du Ministère de la santé sur https://signalement.social-sante.gouv.fr.