IBRANCE (palbociclib) Propriétés Pharmacologiques

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5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01XE33.

Mécanisme d’action

Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin- dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L’examen de l’activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une haute activité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Dans les lignées cellulaires évaluées, la perte de la protéine du rétinoblastome (Rb) a été associée à une activité moindre du palbociclib. Toutefois, dans une étude de suivi avec des échantillons de tumeur fraîche, aucune relation entre l’expression de RB1 et la réponse de la tumeur n’a été observée. De même, aucune relation n'a été observée lors de l'étude de la réponse au palbociclib dans des modèles in vivo avec des xénogreffes dérivées de patients (modèles PDX). Les données cliniques disponibles sont rapportées à la rubrique efficacité et tolérance (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »).

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du palbociclib sur l’intervalle QT, corrigé en fonction de l’intervalle de la fréquence cardiaque (QTc), a été évalué à l’aide des modifications évaluées par ECG à des intervalles prédéfinis à partir de l’inclusion et des données pharmacocinétiques correspondantes chez 77 patients atteints d’un cancer du sein avancé. Le palbociclib n’a pas prolongé le QTc de manière cliniquement significative à la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1).

Efficacité et sécurité cliniques

Étude de phase III randomisée PALOMA-2 : IBRANCE en association avec le létrozole

L’efficacité du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d’une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2 n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée.

Au total, 666 femmes ménopausées ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l’association palbociclib plus létrozole ou l’association placebo plus létrozole et stratifiées selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral), l’intervalle libre sans maladie après la fin du traitement (néo) adjuvant jusqu’à la récidive de la maladie (métastatique de novo versus < 12 mois versus > 12 mois), et selon le type de traitement antitumoral (néo) adjuvant préalable (traitement hormonal antérieur versus aucun traitement hormonal antérieur). Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50 %), n’ont pas été éligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction du premier évènement survenu. Un cross-over entre les bras de traitement n’a pas été autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus létrozole et placebo plus létrozole. L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 62 ans (de 28 à 89 ans), 48,3 % des patientes ont été traitées par chimiothérapie et 56,3 % des patientes ont reçu un traitement antihormonal dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant avant leur diagnostic de cancer du sein avancé tandis que 37,2 % des patientes n’ont reçu aucun traitement systémique antérieur dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant. La majorité des patientes (97,4 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion, 23,6 % des patientes présentaient uniquement des atteintes osseuses et 49,2 % des patientes présentaient une maladie viscérale.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants : taux de réponse objective (TRO), taux de bénéfice clinique (TBC), survie globale (SG), tolérance, et modification de la qualité de vie (QdV).

À la date du gel des données du 26 février 2016, l’étude a atteint son objectif principal concernant l’amélioration de la SSP. Le risque relatif (RR) observé a été de 0,576 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46 – 0,72) en faveur de l’association palbociclib plus létrozole, avec une valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié de < 0,000001. Une analyse actualisée des critères d’évaluation principal et secondaires a été effectuée après 15 mois de suivi supplémentaires (date du gel des données : 31 mai 2017). Au total, 405 événements de SSP ont été observés ; 245 événements (55,2 %) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72,1 %) dans le bras comparateur, respectivement.

Le Tableau 6 présente les résultats d’efficacité basés sur les analyses primaires et actualisées de l’étude PALOMA–2, telles qu’évaluées par l’investigateur et par le comité de revue indépendant.

Tableau 6. PALOMA-2 (population en intention de traiter) - Résultats d’efficacité basés sur les dates de gel des données primaires et actualisées
 
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ; TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; SSP = survie sans progression.
*
Les résultats des critères d’évaluation secondaires reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.
 

Analyse primaire (Au 26 février 2016)

Analyse actualisée (Au 31 mai 2017)
 

IBRANCE
plus létrozole (N 444)

Placebo plus létrozole (N 222)

IBRANCE
plus létrozole (N 444)

Placebo plus létrozole
(N 222)

Survie sans progression selon l’évaluation de l’investigateur

Nombre d’événements (%)

194 (43,7)

137 (61,7)

245 (55,2)

160 (72,1)

SSP médiane [mois (IC à 95 %)]

24,8 (22,1, NE)

14,5 (12,9, 17,1)

27,6 (22,4, 30,3)

14,5 (12,3, 17,1)

Risque relatif [(IC à 95 %) et valeur de p ]

0,576 (0,463, 0,718), p < 0,000001

0,563 (0,461, 0,687), p < 0,000001

Survie sans progression selon l’évaluation du comité indépendant

Nombre d’événements (%)

152 (34,2)

96 (43,2)

193 (43,5)

118 (53,2)

SSP médiane [mois (IC à 95 %)]

30,5 (27,4, NE)

19,3 (16,4, 30,6)

35,7 (27,7, 38,9)

19,5 (16,6,26,6)

Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p unilatérale

0,653 (0,505, 0,844),
p = 0,000532

0,611 (0,485, 0,769),
p = 0,000012

TRO*[% (IC à 95 %)]

46,4 (41,7, 51,2)

38,3 (31,9, 45,0)

47,5 (42,8, 52,3)

38,7 (32,3, 45,5)

TRO* maladie mesurable
[% (IC à 95 %)]

60,7 (55,2,
65,9)

49,1 (41,4,
56,9)

62,4 (57,0,
67,6)

49,7 (42,0,
57,4)
TBC* [% (IC à 95 %)]85,8 (82,2,
88,9)
71,2 (64,7,
77,0)
85,6 (82,0,
88,7)
71,2 (64,7,
77,0)

Les courbes de Kaplan-Meier de la SSP basées sur la date de gel des données actualisées du 31 mai 2017 sont présentées à la Figure 1 ci-dessous.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) – Étude PALOMA-2 (31 mai 2017)

PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PCB = placebo.

Une série d’analyses en sous-groupes prédéfinis de la SSP ont été effectuées en fonction des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d’évaluer la cohérence interne de l’effet du traitement. Dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales dans les analyses primaires et actualisées. D’après la date de gel des données du 31 mai 2017, cette réduction du risque a continué d’être observée dans les sous-groupes suivants : (1) patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,47, 0,81] survie sans progression médiane [SSPm] de 19,3 versus 12,3 mois), ou ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,37, 0,67], SSPm 35,9 versus 17,0 mois) et (2) patientes présentant uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,41 [IC à 95 % : 0,26, 0,63], SSPm 36,2 versus 11,2 mois), ou ne présentant pas uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,62 [IC à 95 % : 0,50, 0,78], SSPm 24,2 versus 14,5 mois). De la même façon, dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez 512 patientes avec des tumeurs testées positives à la protéine Rb en immunohistochimie (IHC) (RR de 0,543 [IC à 95 % : 0,433, 0,681], SSPm 27,4 versus 13,7 mois). Pour les 51 patientes à IHC négative à la protéine Rb, la différence entre les deux bras de traitement n’était pas statistiquement significative (RR de 0,868 [95% CI : 0,424, 1,777], SSPm 23,2 versus 18,5 mois) pour le traitement palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole, respectivement.

Des paramètres d’efficacité additionnels (TRO et temps jusqu’à obtention de la réponse [TRT]) évalués dans des sous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale basés sur la date de gel des données actualisées du 31 mai 2017 sont présentés au tableau 7.

Tableau 7. Résultats d’efficacité chez les patientes présentant une maladie viscérale ou non viscérale de l’étude PALOMA–2 (population en intention de traiter ; date de gel des données du 31 mai 2017)
 
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d’après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponse tumorale
 Maladie viscéraleMaladie non viscérale
 IBRANCE plus létrozole
(N = 214)
Placebo plus létrozole
(N = 110)
IBRANCE plus létrozole
(N = 230)
Placebo plus létrozole
(N = 112)
TRO [% (IC à 95 %)]59,8
(52,9, 66,4)
46,4
(36,8, 56,1)
36,1
(29,9, 42,7)
31,3
22,8, 40,7)
TRT, médiane [mois (intervalle)]5,4
(2,0, 30,4)
5,3
(2,6, 27,9)
3,0
(2,1, 27,8)
5,5
(2,6, 22,2)

 

Au moment des analyses actualisées, le délai moyen entre la randomisation et le deuxième traitement était de 38,8 mois dans le bras palbociclib plus létrozole et de 28,8 mois dans le bras placebo plus létrozole, RR 0,73 (IC à 95 % : 0,58, 0,91).

Étude de phase III randomisée PALOMA-3 : IBRANCE en association avec le fulvestrant

L’efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d’une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double insu, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique, RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l’association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées : selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l’entrée dans l’étude (pré/périménopause versus ménopause), et à la présence de métastases viscérales. Des femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu’agoniste de la LH-RH.

Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée/métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50 %), n’ont pas été éligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier évènement. Un cross-over entre les bras de traitement n’a pas été autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre le bras palbociclib plus fulvestrant et le bras placebo plus fulvestrant. L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, survie globale (SG), tolérance, et délai avant détérioration du critère composite de la douleur.

L’étude a atteint son critère principal concernant l’allongement de la SSP évaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont passé la limite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement.

Des données d’efficacité actualisées plus récemment sont présentées dans le Tableau 8.

Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse de SG finale a été effectuée sur la base de 310 événements (60 % des patientes randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n’était pas statistiquement significatif au seuil de signification prédéfini de 0,0235 (unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5 % des patientes randomisés ont reçu du palbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.

Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données de SG finales provenant de l’étude PALOMA-3 sur la SG sont présentés dans le Tableau 8. Les courbes de Kaplan- Meier correspondantes sont représentées aux Figures 2 et 3, respectivement.

Tableau 8. Résultats d’efficacité – PALOMA-3 (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter)
 
TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; TRO = taux de réponse objective.
 
Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.
*
Non statistiquement significatif.
Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l’hormonothérapie antérieure par randomisation.
 

Analyse actualisée (Au 23 octobre 2015)

 

IBRANCE
plus fulvestrant
(N = 347)

Placebo plus fulvestrant
(N = 174)

Survie sans progression (SSP)

Nombre d’événements (%)

200 (57,6 %)

133 (76,4 %)

Médiane [mois (IC à 95 %)]

11,2 (9,5, 12,9)

4,6 (3,5, 5,6)

Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p

0,497 (0,398 – 0,620), < 0,000001

Critères d’évaluation secondaires

TRO [% (IC à 95 %)]

26,2 (21,7, 31,2)

13,8 (9,0, 19,8)

TRO (maladie mesurable) [% IC à 95 %)]

33,7 (28,1, 39,7)

17,4 (11,5, 24,8)

TBC [% (IC à 95 %)]

68,0 (62,8, 72,9)

39,7 (32,3, 47,3)

Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018)

Nombre d’événements (%)

201 (57,9)

109 (62,6)

Médiane [mois (IC à 95

%)]

34,9 (28,8, 40,0)

28,0 (23,6, 34,6)

Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p

0,814 (0,644, 1,029)* p = 0,0429†*

 

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 23 Octobre 2015)

 

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Dans le bras palbociclib plus fulvestrant, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en préménopause/périménopause (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmes ménopausées (RR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 – 0,65]) et les patientes ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 – 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32 – 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 – 0,76]), ou ≥ 3 lignes (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]).

Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Le Tableau 9 présente d’autres mesures d’efficacité (TRO et TRT) évaluées dans les sous- groupes de patientes avec ou sans atteinte viscérale.

 

Tableau 9. Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA-3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter [ITT])

 
N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective d’après les réponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1 ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponse tumorale
 

Maladie viscérale

 

Maladie non viscérale

 

IBRANCE
plus fulvestrant (N=206)

Placebo plus
fulvestrant (N=105)

IBRANCE
plus fulvestrant (N=141)

Placebo plus
fulvestrant (N=69)

TRO [% (IC à 95%)]

35,0
(28,5, 41,9)

13,3
(7,5, 21,4)

13,5
(8,3, 20,2)

14,5
(7,2, 25,0)

TRT, Médiane
[mois (intervalle])

3,8
(3,5, 16,7)

5,4
(3,5, 16,7)

3,7
(1,9, 13,7)

3,6
(3,4, 3,7)

 

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aide du questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ou « EORTC QLQ-C30 » et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ- BR23). Au total, 335 patientes du bras palbociclib plus fulvestrant et 166 patientes du bras fulvestrant seul ont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visite après le début de l’étude.

Le délai avant détérioration était pré-défini comme étant le délai entre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib au fulvestrant a apporté un bénéfice symptomatique en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l’association de placebo et de fulvestrant (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois. RR = 0,64 [IC à 95 % : 0,49, 0,85] ; p < 0,001.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec IBRANCE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique « Posologie et mode d'administration » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, notamment de cancer du sein avancé et chez des volontaires sains.

Absorption

La Cmax moyenne du palbociclib est généralement observée entre 6 et 12 heures (Tmax) après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46 %. Dans l’intervalle posologique de 25 mg à 225 mg, l’aire sous la courbe (ASC) et la Cmax augmentent en général de façon proportionnelle à la dose. L’état d’équilibre est atteint dans les 8 jours suivant une administration quotidienne répétée. Avec une administration quotidienne répétée, le palbociclib s’accumule selon un ratio d’accumulation médian de 2,4 (entre 1,5 et 4,2).

Effet des aliments

L’absorption du palbociclib et l’exposition au médicament ont été très faibles chez environ 13 % de la population à jeun. La prise d’aliments a augmenté l’exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais n’a pas modifié l’exposition au palbociclib dans le reste de la population de manière cliniquement significative. Par rapport au palbociclib administré après une nuit de jeûne, l’ASCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu’un repas riche en graisses a été consommé une heure avant et deux heures après l’administration du palbociclib, de 12 % et 27 % pour un repas pauvre en graisses et de 13 % et 24 % pour un repas modérément riche en graisses. En outre, la prise d’aliments réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l’exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec de la nourriture (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »).

Distribution

La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été d’environ 85 %, sans dépendance vis-à-vis de la concentration. La fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain in vivo a augmenté progressivement avec l’aggravation de la fonction hépatique. Aucune tendance évidente n’a pu être observée au niveau de la fl moyenne du palbociclib dans le plasma humain in vivo lors de l’aggravation de la fonction rénale. In vitro, la captation de palbociclib dans les hépatocytes humains s’est faite majoritairement par une diffusion passive. Palbociclib n’est pas un substrat d’OATP1B1 ou d’OATP1B3.

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l’homme. Après une administration orale d’une dose unique de 125 mg de [14C] palbociclib chez l’homme, les principales voies métaboliques du palbociclib comprennent l’oxydation et la sulfonation, l’acylation et la glucuronidation ne constituant que des voies mineures. Le palbociclib a été la principale entité circulante dans le plasma dérivée du médicament.

La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant lié au médicament, représentant 25,8 % de la dose administrée. Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains, des fractions hépatiques cytosoliques et S9 et des enzymes sulfotransférases recombinantes (SULT) ont indiqué que le CYP3A et le SULT2A1 sont principalement impliqués dans le métabolisme du palbociclib.

Élimination

La moyenne géométrique apparente de la clairance orale (CL/F) du palbociclib a été de 63 l/h, tandis que la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne a été de 28,8 heures chez des patients atteints de cancer du sein avancé. Chez 6 sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose orale unique de [14C] palbociclib, un pourcentage médian de 92 % de la dose totale radioactive administrée a été retrouvé en 15 jours ; les fèces (74 % de la dose) ont constitué la principale voie d’excrétion, avec 17 % de la dose retrouvée dans les urines. L’excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l’urine a représenté respectivement 2 % et 7 % de la dose administrée.

In vitro, le palbociclib n’est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6, et n’est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4 aux concentrations cliniquement significatives.

Les évaluations in vitro indiquent que le palbociclib a un faible potentiel inhibiteur de l’activité du transporteur d’anions organiques-1 (organic anion transporter 1, OAT1), OAT3, du transporteur de cations organiques-2 (organic cation transporter 2, OCT2), du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), OATP1B3 et de la pompe d’exportation des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP) aux concentrations cliniquement significatives.

Populations particulières

Âge, sexe et masse corporelle

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population menée chez 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes, âgés de 22 à 89 ans et de poids corporel compris entre 38 et 123 kg), le sexe n’a eu aucun effet sur l’exposition au palbociclib, et l’âge et la masse corporelle n’ont pas eu d’effet cliniquement important sur l’exposition au palbociclib.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de < 18 ans.

Insuffisance hépatique

Les données issues d’un essai pharmacocinétique mené chez des sujets présentant différents degrés de fonction hépatique indiquent que l’exposition non liée au palbociclib (ASCinf non liée) a diminué de 17 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et a augmenté de respectivement 34 % et 77 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition maximale non liée au palbociclib (Cmax non liée) a été augmentée respectivement de 7 %, 38 % et 72 % pour l’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. En outre, sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer avancé, parmi lesquels 40 patients présentaient une insuffisance hépatique légère d’après la classification du National Cancer Institute (NCI) (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et toute valeur de l’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib.

Insuffisance rénale

Les données issues d’un essai pharmacocinétique mené chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale indiquent que l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) a augmenté respectivement de 39 %, 42 % et 31 % pour l’insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min). L’exposition maximale au palbociclib (Cmax) a été augmentée respectivement de 17 %, 12 % et 15 % pour l’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. En outre, sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer avancé, parmi lesquels 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère et 29 patients une insuffisance rénale modérée, l’insuffisance rénale légère et modérée n’a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n’ont pas été étudiées chez les patients nécessitant une hémodialyse.

Origine ethnique

Au cours d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, les valeurs de l’ASCinf et de la Cmax du palbociclib ont été plus élevées respectivement de 30 % et de 35 % chez les sujets japonais par rapport aux sujets non asiatiques après l’administration d’une dose unique par voie orale. Néanmoins, ce résultat ne s’est pas reproduit de manière cohérente au cours d’études ultérieures menées chez des patients japonais ou asiatiques atteints d’un cancer du sein suite à l’administration de doses multiples. D’après une analyse des données cumulatives de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi et d’efficacité parmi les populations asiatiques et non asiatiques, aucun ajustement posologique en fonction de la race asiatique n’est considéré comme nécessaire.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans des études d’une durée maximale de 39 semaines, les résultats sur les organes cibles primaires ayant une pertinence potentielle pour l’homme ont été des effets hématolymphopoïétiques et des effets sur les organes reproducteurs mâles chez le rat et chez le chien. Des effets sur le métabolisme du glucose ont été associés à des constatations au niveau du pancréas et à des effets indésirables affectant les yeux, les dents, les reins et les tissus adipeux dans des études d’une durée ≥ 15 semaines chez le rat uniquement et des modifications osseuses ont été observées chez le rat uniquement après 27 semaines d’administration. Ces toxicités systémiques ont généralement été observées à des expositions cliniquement significatives sur la base de l’ASC. En outre, des effets cardio- vasculaires (allongement de l’intervalle QTc, diminution de la fréquence cardiaque et augmentation de l’intervalle RR et de la pression artérielle systolique) ont été mis en évidence chez des chiens par télémétrie, à des expositions ≥ 4 fois l’exposition clinique humaine sur la base de la Cmax. La réversibilité des effets sur l’homéostasie du glucose, le pancréas, les yeux, les reins et le système osseux n’a pas été établie après une période sans traitement de 12 semaines ; tandis qu’une réversibilité partielle à complète des effets sur les systèmes hématolymphopoïétique et reproducteur mâle, les dents et le tissu adipeux a été constatée.

Carcinogénicité

La carcinogénicité du palbociclib a été évaluée au cours d’une étude d’une durée de 6 mois menée chez des souris transgéniques et d’une étude d’une durée de 2 ans menée chez le rat. Le palbociclib n’a pas présenté de carcinogénicité chez les souris transgéniques à des doses pouvant atteindre 60 mg/kg/jour (No Observed Effect Level [NOEL] soit environ 11 fois l’exposition clinique humaine d’après AUC). Les résultats néoplasiques liées au palbociclib chez les rats étaient, notamment, une incidence accrue des tumeurs des cellules microgliales dans le système nerveux central des rats mâles à la dose de 30 mg/kg/jour ; aucune constatation néoplasique n’a été observée chez les rates, quelle que soit la dose jusqu’à 200 mg/kg/jour. La NOEL pour les effets carcinogènes liés aux palbociclib a été de 10 mg/kg/jour (environ 2 fois l’exposition clinique humaine d’après l’AUC) et de 200 mg/kg/ jour (environ 4 fois l’exposition clinique humaine d’après l’AUC) chez les rats mâles et femelles, respectivement. La pertinence des résultats néoplasiques liés au palbociclib chez les rats mâles appliquée à l’homme est inconnue.

Génotoxicité

Le palbociclib n’a pas montré de potentiel mutagène au cours d’un test de mutation réverse sur des bactéries (Ames) et n’a pas induit d’aberrations chromosomiques structurelles au cours d’un test d’aberration chromosomique in vitro mené sur des lymphocytes humains.

Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules d’ovaires de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥ 100 mg/kg/jour. L’exposition des animaux à la dose sans effet observé pour l’aneugénicité correspondait à une exposition environ 7 fois supérieure à l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC.

Altération de la fertilité

Le palbociclib n’a pas affecté l’accouplement ou la fertilité de rats femelles, quelle que soit la dose testée jusqu’à 300 mg/kg/jour (approximativement 3 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC), et aucun effet indésirable n’a été observé dans les tissus reproducteurs femelles au cours d’études de toxicité de doses répétées jusqu’à 300 mg/kg/jour chez le rat et 3 mg/kg/jour chez le chien (respectivement près de 5 et 3 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC).

Le palbociclib est considéré comme susceptible d’altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez les sujets masculins sur la base des résultats non cliniques chez le rat et le chien. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, l’épididyme, la prostate et les vésicules séminales comprennent : diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, hypospermie, débris cellulaires intratubulaires, mobilité et densité des spermatozoïdes plus faibles et diminution des sécrétions. Ces résultats ont été observés chez le rat et/ou le chien à des expositions respectivement > 9 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC ou à des doses subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée chez le rat et chez le chien après des périodes sans traitement respectives de 4 et 12 semaines. Malgré ces résultats sur les organes reproducteurs mâles, il n’a été observé aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles à des niveaux d’exposition projetés égaux à 13 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC.

Toxicité sur le développement

Le palbociclib est un inhibiteur réversible des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines, toutes deux impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. Par conséquent, en cas d’utilisation pendant la grossesse, il est susceptible d’avoir des effets délétères pour le fœtus. Le palbociclib a été fœtotoxique chez des animaux gestants. Une augmentation de l’incidence d’une variation squelettique (augmentation de l’incidence d’une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale) à une dose ≥ 100 mg/kg/jour a été observée chez le rat. Une réduction du poids fœtal a été observée à une dose toxique pour la mère de 300 mg/kg/jour chez le rat (3 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC) et une augmentation de l’incidence des variations squelettiques, notamment diminution de la taille des phalanges du membre antérieur, a été observée à une dose toxique pour la mère de 20 mg/kg/jour chez le lapin (4 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC). L’exposition fœtale réelle et le passage à travers la barrière placentaire n’ont pas été examinés.