IBRANCE (palbociclib) Informations Cliniques

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4.1 Indications thérapeutiques

IBRANCE est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2] négatif) :

  • en association avec un inhibiteur de l’aromatase,
  • en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH- RH).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par IBRANCE doit être instauré et contrôlé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 125 mg de palbociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par 7 jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement par IBRANCE doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Lorsqu’il est co-administré avec le palbociclib, l’inhibiteur de l’aromatase doit être administré selon le schéma thérapeutique indiqué dans le Résumé des Caractéristiques du Produit. Le traitement associant le palbociclib à un inhibiteur de l’aromatase, chez les femmes en pré/périménopause doit toujours être associé à un agoniste de la LH-RH (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Lorsque qu’il est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, administrée par voie intramusculaire les Jours 1, 15, 29, puis une fois par mois par la suite. Veuillez-vous référer au Résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant. Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant le palbociclib et le fulvestrant, les femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LH-RH conformément à la pratique clinique locale.

Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour. En cas de vomissement ou d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l’heure habituelle.

Ajustements posologiques

Une modification de la posologie d’IBRANCE est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter des interruptions temporaires/reports de dose, et/ou des réductions posologiques, ou des interruptions définitives de traitement, conformément au tableau des réductions posologiques présenté dans les Tableaux 1, 2 et 3 (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Effets indésirables »).

Tableau 1. Modifications posologiques d’IBRANCE recommandées en cas d’effets indésirables
*
Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le traitement.

Niveau posologique

Dose

Dose recommandée

125 mg/jour

Première réduction posologique

100 mg/jour

Deuxième réduction posologique

75 mg/jour*

Une numération formule sanguine doit être réalisée avant le début du traitement par IBRANCE et au début de chaque cycle, ainsi qu’au Jour 15 des 2 premiers cycles, et selon les indications cliniques.

Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, la numération formule sanguine pour les cycles ultérieurs doit être surveillée tous les 3 mois, avant le début d’un cycle et selon les indications cliniques.

Une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm3 et une numération plaquettaire
≥ 50 000/mm3 sont recommandées pour recevoir IBRANCE.

Tableau 2. Modifications posologiques d’IBRANCE et prise en charge – Toxicités hématologiques
 
Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.
 
NAN = numération absolue des neutrophiles ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ;
 
LIN = limite inférieure de la normale
a
Le tableau s’applique à tous les effets indésirables hématologiques hormis la lymphopénie (sauf si associée à des événements cliniques, par exemple, infections opportunistes).
b
NAN : Grade 1 : NAN < LIN - 1 500/mm3 ; Grade 2 : NAN 1 000 - < 1 500/mm3 ; Grade 3 : NAN 500 - < 1 000/mm3 ; Grade 4 : NAN < 500/mm3.

Grade CTCAE

Modifications posologiques

Grade 1 ou 2

 

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Grade 3a

Jour 1 du cycle:

Suspendre IBRANCE, jusqu’à une récupération à un grade ≤ 2, et répéter la surveillance de la numération formule sanguine une semaine plus tard. Après récupération à un grade ≤ 2, instaurer le prochain cycle à la même dose.

 

Jour 15 des 2 premiers cycles:

En cas de grade 3 au Jour 15, poursuivre IBRANCE à la dose actuelle pour terminer le cycle et répéter la surveillance de la numération formule sanguine au Jour 22.

En cas de grade 4 au Jour 22, voir les recommandations de modifications posologiques pour le grade 4 ci-dessous.

 

Envisager une réduction de la posologie en cas de récupération prolongée (> 1 semaine) d’une neutropénie de grade 3 ou d’une neutropénie de grade 3 récidivante au Jour 1 des cycles ultérieurs.

Grade 3

 

+

NANb

À tout moment :

(< 1 000

à

Suspendre IBRANCE jusqu’à une récupération à un grade ≤ 2.

500/mm3)

Fièvre

Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

≥ 38,5 ºC

et/ou

infection

Grade 4a

À tout moment :

Suspendre IBRANCE jusqu’à une récupération à un grade ≤ 2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

Tableau 3. Modifications posologiques d’IBRANCE et prise en charge – Toxicités non hématologiques
 
 
Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.
 
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables).

Grade CTCAE

Modifications posologiques

Grade 1 ou 2

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 (en cas de persistance malgré un traitement médical)

Suspendre jusqu’à résolution des symptômes à :

  • un grade ≤ 1,
  • un grade ≤ 2 (si non considéré comme un risque de sécurité pour le patient).

Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

 

Interrompre définitivement l’administration d’IBRANCE chez les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Populations particulières

Personnes âgées
Aucun ajustement posologique d’IBRANCE n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »).

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique d’IBRANCE n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose recommandée d’IBRANCE est de 75 mg une fois par jour suivant le schéma 3/1 (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique d’IBRANCE n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 15 ml/min). Chez les patients nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations d’ajustement posologique dans cette population de patients (voir rubriques « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’IBRANCE chez les enfants et adolescents âgés de < 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

IBRANCE est administré par voie orale. Il doit être pris avec de la nourriture, de préférence au cours d’un repas, afin de garantir une exposition constante au palbociclib (voir rubrique « Propriétés pharmacocinétiques »). Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).

Les gélules d’IBRANCE doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir avant de les avaler). Aucune gélule ne doit être ingérée si elle est brisée, fissurée ou endommagée d’une autre manière.

CTJ : 84,5 €

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique « Liste des excipients ». L’utilisation de préparations à base de millepertuis (voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Femmes en pré/périménopause

Lorsque les femmes en pré/périménopause reçoivent IBRANCE en association avec un inhibiteur de l’aromatase, une ablation ou une suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH est obligatoire en raison du mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase. Palbociclib en association avec le fulvestrant a été étudié uniquement chez des femmes en pré/périménopause, associée à un agoniste de la LH-RH.

Maladie viscérale grave

L’efficacité et la tolérance de palbociclib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’une maladie viscérale grave (voir rubrique « Propriétés pharmacodynamiques »).

Affections hématologiques

Il est recommandé d’interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4. Une surveillance adaptée doit être mise en place (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Effets indésirables »).

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire

Une PID et/ou une pneumopathie inflammatoire sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatale, peuvent survenir chez les patients traités par IBRANCE, en association avec un traitement endocrinien.

Au cours des essais cliniques (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4 % des patients traités par IBRANCE ont présenté une PID/pneumopathie inflammatoire, tous grades confondus, 0,1 % ont été de grade 3, et aucun cas de grade 4 ou d’issue fatale n’a été rapporté. D’autres cas de PID/pneumopathie inflammatoire ont été observés après la mise sur le marché et des décès ont été rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »).

Surveiller les patients à la recherche de symptômes pulmonaires indiquant une PID/pneumopathie inflammatoire (par exemple, hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant des nouveaux symptômes respiratoires ou s’aggravant et chez lesquels le développement d’une PID/pneumopathie inflammatoire est suspecté, interrompre immédiatement le traitement par IBRANCE et évaluer le patient. Interrompre définitivement l’administration d’IBRANCE chez les patients présentant une PID ou une pneumopathie inflammatoire sévère (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »).

Infections

Dans la mesure où IBRANCE présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections.

Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par IBRANCE au cours d’études cliniques randomisées par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 4,5 % et 0,7 % des patients traités par IBRANCE, quelle que soit l’association (voir rubrique « Effets indésirables »).

Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d’infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique « Posologie et mode d'administration »).

Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé.

Insuffisance hépatique

Administrer IBRANCE avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques « Posologie et mode d'administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Insuffisance rénale

Administrer IBRANCE avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubriques « Posologie et mode d'administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent induire une augmentation de la toxicité (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d’interactions »). Au cours du traitement par palbociclib, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

La co-administration ne doit être envisagée qu’après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d’un inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d’IBRANCE à 75 mg une fois par jour. Lors de l’interruption de l’inhibiteur puissant du CYP3A, augmenter la dose d’IBRANCE (après 3 – 5 demi-vies de l’inhibiteur) pour atteindre la dose utilisée avant l’instauration de ce dernier (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

La co-administration des inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l’exposition au palbociclib et, par conséquent, un risque de manque d’efficacité. Par conséquent, l’utilisation concomitante de palbociclib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de la co-administration de palbociclib avec des inducteurs du CYP3A modérés (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

Femmes en âge de procréer ou partenaires des femmes en âge de procréer

Au cours du traitement par IBRANCE, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique « Fertilité, grossesse et allaitement »).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le palbociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et par l’enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du palbociclib

Effet des inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de multiples doses de 200 mg d’itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax) respectivement d’environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée (voir rubriques « Posologie et mode d'administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration avec des inhibiteurs légers et modérés du CYP3A.

Effet des inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l’ASCinf et la Cmax respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis, doit être évitée (voir rubriques « Contre-indications » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

L’administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE a diminué l’ASCinf et la Cmax de palbociclib respectivement de 32 % et 11 %, par rapport à une dose unique de 125 mg d’IBRANCE administrée seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le traitement est administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Effets des agents à action antiacide

L’administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE au cours d’un repas modérément riche en graisses, a diminué de 41 % la Cmax du palbociclib mais n’a eu qu’un impact limité sur l’ASCinf (diminution de 13 %) par rapport à une dose unique de 125 mg d’IBRANCE administrée seule.

L’administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un IPP, avec une dose unique de 125 mg d’IBRANCE, à jeun, a diminué l’ASCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62 % et 80 %. Par conséquent, IBRANCE doit être administré avec de la nourriture, de préférence au cours d’un repas (voir rubriques « Posologie et mode d'administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Compte tenu de l’effet réduit sur le pH gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux comparé aux IPP, aucun effet cliniquement significatif des inhibiteurs des récepteurs H2 ou des antiacides locaux n’est à prévoir sur l’exposition au palbociclib, lorsque le palbociclib est pris au cours d’un repas.

Effets du palbociclib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l’état d’équilibre. L’administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l’ASCinf et la Cmax du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l’administration du midazolam seul.

Lors de la co-administration avec IBRANCE, il peut être nécessaire de réduire la dose de substrats sensibles du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par exemple, alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus), IBRANCE pouvant augmenter leur exposition.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le létrozole

Des données issues de la partie de l’évaluation portant sur les interactions médicamenteuses d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer du sein ont démontré qu’il n’existait aucune interaction médicamenteuse entre le palbociclib et le létrozole lors de la co-administration des deux médicaments.

Effet du tamoxifène sur l’exposition au palbociclib

Les données d’une étude d’interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains de sexe masculin ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu’une dose unique de palbociclib était co-administrée avec de multiples doses de tamoxifène ou lorsque le palbociclib était administré seul.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le fulvestrant

Des données issues d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer du sein ont montré qu’il n’existait aucune interaction médicamenteuse significative entre le palbociclib et le fulvestrant lors de la co-administration des deux médicaments.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux

Aucune étude d’interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux n’a été menée (voir rubrique « Fertilité, grossesse et allaitement »).

Études in vitro avec des transporteurs

Les données in vitro indiquent que le palbociclib peut potentiellement inhiber le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) intestinales. Par conséquent, l’administration du palbociclib avec des médicaments substrats de la P-gp (par exemple, digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par exemple, pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) peut augmenter leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.

Les données in vitro indiquent que le palbociclib pourrait inhiber le système de transport cationique organique OCT1 et donc pourrait augmenter l’exposition des médicaments substrats de ce transporteur (par exemple, metformine).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament, ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées (par exemple, une contraception à double-barrière) au cours du traitement et pendant au moins 3 semaines ou 14 semaines après la fin de celui-ci pour les femmes et les hommes respectivement (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l’utilisation du palbociclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). IBRANCE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

Aucune étude n’a été menée chez l’être humain ou l’animal pour évaluer l’effet du palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l’enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l’accouplement et la fertilité chez le rat (mâle ou femelle) n’a été mis en évidence au cours des études non cliniques sur la reproduction. Cependant, aucune donnée clinique n’a été recueillie sur la fertilité chez l’être humain. Les résultats sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères testiculaires, hypospermie épididymaire, mobilité et densité plus faibles des spermatozoïdes, et diminution des sécrétions prostatiques) dans des études de sécurité non cliniques indiquent que la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par palbociclib (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »).
Avant le début du traitement par IBRANCE, les hommes peuvent donc envisager une conservation de sperme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IBRANCE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, IBRANCE peut entraîner une fatigue et les patients doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global d’IBRANCE repose sur les données regroupées de 872 patients ayant reçu du palbociclib en association avec une hormonothérapie (N = 527 en association avec le létrozole et N = 345 en association avec le fulvestrant) dans le cadre d’études cliniques randomisées menées chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2.

Les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents (≥ 20 %), rapportés chez les patients recevant du palbociclib au cours d’études cliniques randomisées ont été les suivants : neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausées, stomatite, anémie, diarrhée, alopécie et thrombopénie. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥ 2 %) liés au traitement par palbociclib ont été les suivants : neutropénie, leucopénie, infections, anémie, élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), fatigue et élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT).

Des réductions ou des modifications posologiques suite à la survenue d’un effet indésirable ont été nécessaires chez 38,4 % des patients recevant IBRANCE, quelle que soit l’association, au cours des études cliniques randomisées.

Un arrêt définitif du traitement suite à la survenue d’un effet indésirable a été nécessaire chez 5,2 % des patients recevant IBRANCE, quelle que soit l’association, au cours des études cliniques randomisées.

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 4 présente les données regroupées des effets indésirables observés dans le cadre de 3 études randomisées. La durée médiane du traitement par palbociclib pour l’ensemble des données au moment de l’analyse de survie globale (SG) finale était de 14,8 mois.

Le Tableau 5 présente les anomalies biologiques observées à partir des données regroupées provenant de 3 études randomisées.

Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d’organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 4. Effets indésirables sur la base des données regroupées issues de 3 études randomisées (N = 872)
 
ALAT = Alanine aminotransférase ; ASAT = Aspartate aminotransférase ; PID = pneumopathie interstitielle diffuse ; N/n = nombre de patients ; N/A = non applicable.
*
Effet indésirable (EI) identifié après la mise sur le marché.
a
Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaire MedDRA 17.1.
b
Le terme Infections inclut tous les PT de la classe de systèmes d’organes Infections et infestations.
c
Le terme Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophiles diminués.
d
Le terme Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancs diminués.
e
Le terme Anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminué.
f
Le terme Thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.
g
Le terme Stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, inconfort oropharyngé, douleur oropharyngée, stomatite.
h
Le terme Rash inclut les PT suivants : rash, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash érythémateux, rash papuleux, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique.
i
Le terme PID/pneumopathie inflammatoire inclut tous les PT rapportés faisant partie de la requête MedDRA normalisée (Standardised MedDRA Query, SMQ) Pneumopathie interstitielle diffuse (restreinte).

Classe de systèmes d’organes Fréquence

Terme préférentiela

Tous grades n (%)

 

Grade 3 n (%)

 

Grade 4 n (%)

Infections et infestations

Très fréquent

Infectionsb

516 (59,2)

49 (5,6)

8 (0,9)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

   

Neutropéniec

716 (82,1)

500 (57,3)

97 (11,1)

Leucopénied

424 (48,6)

254 (29,1)

7 (0,8)

Anémiee

258 (29,6)

45 (5,2)

2 (0,2)

Thrombopénief

194 (22,2)

16 (1,8)

4 (0,5)

Fréquent   

Neutropénie fébrile

12 (1,4)

10 (1,1)

2 (0,2)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

   

Appétit diminué

152 (17,4)

8 (0,9)

0 (0,0)

Affections du système nerveux

Fréquent

   

Dysgueusie

79 (9,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Affections oculaires

Fréquent

   

Vision trouble

48 (5,5)

1 (0,1)

0 (0,0)

Augmentation lacrymale de la sécrétion

 

59 (6,8)

 

0 (0,0)

 

0 (0,0)

Sécheresse oculaire

36 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

   

Épistaxis

77 (8,8)

0 (0,0)

0 (0,0)

PID/pneumopathie inflammatoire*,i

12 (1,4)

1 (0,1)

0 (0,0)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

   

Stomatiteg

264 (30,3)

8 (0,9)

0 (0,0)

Nausées

314 (36,0)

5 (0,6)

0 (0,0)

Diarrhée

238 (27,3)

9 (1,0)

0 (0,0)

Vomissements

165 (18,9)

6 (0,7)

0 (0,0)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

   

Rashh

158 (18,1)

7 (0,8)

0 (0,0)

Alopécie

234 (26,8)

S/O

S/O

Sécheresse cutanée

93 (10,7)

0 (0,0)

0 (0,0)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

   

Fatigue

362 (41,5)

23 (2,6)

2 (0,2)

Asthénie

118 (13,5)

14 (1,6)

1 (0,1)

Fièvre

115 (13,2)

1 (0,1)

0 (0,0)

Investigations

Très fréquent

   

Élévation de l’ALAT

92 (10,6)

18 (2,1)

1 (0,1 %)

Élévation de l’ASAT

99 (11,4)

25 (2,9)

0 (0,0 %)

 

Tableau 5. Anomalies biologiques observées à partir des données regroupées provenant de 3 études randomisées (N = 872)
 
ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase ; N = nombre de patients ; N/A = non applicable.
 
Remarque : les résultats de laboratoire sont classés en fonction du degré de gravité des critères CTCAE du NCI (version 4.0).
*
létrozole ou fulvestrant
 Ibrance plus létrozole ou fulvestrantBras comparateurs*Bras comparateurs*

Anomalies biologiques

Tous grades

%

Grade 3

%

Grade 4

%

Tous grades

%

Grade 3

%

Grade 4

%

Globules blancs diminués

97,4

41,8

1,0

26,2

0,2

0,2

Neutrophiles diminués

95,6

57,5

11,7

17,0

0,9

0,6

Anémie

80,1

5,6

N/A

42,1

2,3

N/A

Plaquettes diminuées

65,2

1,8

0,5

13,2

0,2

0,0

Élévation de l’ASAT

55,5

3,9

0,0

43,3

2,1

0,0

Élévation de l’ALAT

46,1

2,5

0,1

33,2

0,4

0,0

Description des effets indésirables sélectionnés

Globalement, une neutropénie, tous grades confondus, a été rapportée chez 716 (82,1 %) patients recevant IBRANCE, quelle que soit l’association. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 500 (57,3 %) patients et une neutropénie de grade 4 a été rapportée chez 97 (11,1 %) patients (voir Tableau 4).
Au cours de 3 études cliniques randomisées, le délai médian jusqu’au premier épisode de neutropénie tous grades confondus a été de 15 jours (12 – 700 jours) et la durée médiane d’une neutropénie d’un grade ≥ 3 a été de 7 jours.

Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9 % des patients recevant le palbociclib en association avec le fulvestrant et chez 1,7 % des patients recevant le palbociclib en association avec le létrozole.

La neutropénie fébrile a été rapportée chez environ 2 % des patients exposés à IBRANCE au cours de la totalité du programme clinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage par palbociclib, une toxicité aussi bien gastro-intestinale (par exemple, nausées, vomissements) qu’hématologique (par exemple, neutropénie) peut survenir. Un traitement symptomatique général devra être instauré.