ENBREL (etanercept) Propriétés Pharmacologiques

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Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFα).

Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’ENBREL a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg d’ENBREL ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par ENBREL par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : ENBREL 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : ENBREL 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p<0,01 ENBREL vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant ENBREL ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant ENBREL, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. ENBREL était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par ENBREL comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’ENBREL, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par ENBREL après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant ENBREL sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant ENBREL sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase d’extension des études thérapeutiques).
L’efficacité d’ENBREL a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d’ENBREL ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec ENBREL 25 mg, l’amélioration clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par ENBREL à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’ENBREL a eu constamment moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. ENBREL à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe ENBREL à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D’ENBREL vs Méthotrexate CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par ENBREL seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou ENBREL associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.
Les patients traités par ENBREL associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec ENBREL associé au méthotrexate comparé à ENBREL en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS: COMPARAISON D’ENBREL vs Méthotrexate vs ENBREL ASSOCIÉ AU Méthotrexate CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
a
les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-répondeurs
b
les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c
la rémission est définie par un DAS <1,6
 
Valeurs du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes ENBREL + méthotrexate vs méthotrexate et φ = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes ENBREL + méthotrexate vs ENBREL
CritèreMéthotrexate
(n = 228)
ENBREL
(n = 223)
ENBREL + Méthotrexate
(n = 231)
Réponses ACRa
ACR 2058,8%65,5%74,5% †,φ
ACR 5036,4%43,0%63,2% †,φ
ACR 7016,7%22,0%39,8% †,φ
DAS
Score à l’inclusionb5,55,75,5
Score semaine 52b3,03,02,3†,φ
Rémissionc14%18%37%†,φ
HAQ
Inclusion1,71,71,8
Semaine 521,11,00,8†,φ

L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe ENBREL que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs Méthotrexate vs ENBREL ASSOCIÉ AU Méthotrexate CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)

 
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons d’ENBREL vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d’ENBREL + méthotrexate vs méthotrexate et φ = p < 0,05 pour les comparaisons d’ENBREL + méthotrexate vs ENBREL

Des avantages significatifs avec ENBREL associé au méthotrexate comparativement à ENBREL en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec ENBREL en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe ENBREL associé au méthotrexate, comparativement à ENBREL seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p<0,05). La différence entre ENBREL seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p<0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l’efficacité d’ENBREL à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’ENBREL une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d’ENBREL deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques d’ENBREL ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.

ENBREL 50 mg en seringue pré-remplie et ENBREL 50 mg en stylo pré-rempli :
Il a été démontré qu’une injection unique d’etanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
L’efficacité d’ENBREL a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif (> 3 articulations gonflées et > 3 articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale (AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être > 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis > 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante ≤ 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d’ENBREL (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ciaprès.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
a
ENBREL 25 mg SC deux fois par semaine
b
p < 0,001, ENBREL vs placebo
c
p < 0,01, ENBREL vs placebo
  Pourcentage de patient
Réponse du rhumatisme psoriasiquePlacebo
(n=104)
ENBRELa
(n=101)
ACR 20
Mois 31559b
Mois 61350b
ACR 50
Mois 3438b
Mois 6437b
ACR 70
Mois 3011b
Mois 619c
PSARC
Mois 33172b
Mois 62370b

Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu ENBREL, les réponses cliniques étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
ENBREL a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par ENBREL par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe ENBREL comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p≤0,001). L’effet d’ENBREL sur l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.

EVOLUTION MOYENNE AN NUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS L’INCLUSION
 
ES = erreur standard à la moyenne.
 
a. p = 0,0001.
Temps

Placebo
(n = 104)

Etanercept
(n = 101)

Mois 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par ENBREL pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d’efficacité d’ENBREL sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d’une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
L’efficacité d’ENBREL dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine d’ENBREL 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par ENBREL. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (VAS) > 30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS > 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg d’ENBREL (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant. Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec ENBREL a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO

a
p < 0,001, ENBREL vs Placebo
b
p = 0,002, ENBREL vs Placebo
 

Pourcentage de Patients

 

Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante

Placebo n = 139

ENBREL n = 138

 

ASAS 20

 

22

 

46a

2 semaines

3 mois

27

60a

6 mois

23

58a

ASAS 50

  

2 semaines

7

24a

3 mois

13

45a

6 mois

10

42a

ASAS 70 :

  

2 semaines

2

12b

3 mois

7

29b

6 mois

5

28b

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu ENBREL, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité d’ENBREL 50 mg (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus ENBREL 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.

Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
L’efficacité d’ENBREL dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg d’ENBREL par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’ENBREL par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et 104.
Comparé au placebo, le traitement avec ENBREL a montré une amélioration statistiquement significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité d’ENBREL contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients ayant atteint les objectifs
*
Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**
ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
 
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre ENBREL et le placebo
Réponse clinique en double
aveugle à la semaine 12
Placebo
N = 106 à 109*
ENBREL
N = 103 à 105*
ASAS** 4015,732,4b
ASAS 2036,152,4c
ASAS 5/610,433,0a
Rémission partielle ASAS11,924,8c
BASDAI***5023,943,8b

A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été observée chez les patients recevant ENBREL. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale était de 3,8 pour les patients traités par ENBREL (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Comparé au placebo, ENBREL a permis une amélioration significativement plus importante de la plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par ENBREL, les réponses cliniques étaient visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’ENBREL est recommandée chez les patients définis dans « Indications thérapeutiques ». Les patients « en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’ENBREL versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement ENBREL aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la tolérance d’ENBREL ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’ENBREL (n=57) ou du placebo (n=55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. ENBREL a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses d’ENBREL décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par ENBREL (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d’ENBREL, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’ENBREL deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’ENBREL ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’ENBREL une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par ENBREL avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p<0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par ENBREL avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
*
p < 0,0001 comparé au placebo
a
Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir ENBREL 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b
Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

 

Réponse (%)

------------------ Etude 2---------------

--------------- Etude 3-----------

---------------Etude 4 ---------

 

Placebo n = 166
sem 12

----------ENBREL---------

 

Placebo n = 193
sem 12

--------ENBREL-------

 

Placebo
n=46
sem12

-------ENBREL------

 

 

25 mg 
2 fois/sem

50 mg
2 fois/sem

 

25 mg
2 fois/ sem
n = 196
sem 12

50 mg

2 fois/
sem
n = 196
sem 12

 

 

50 mg
1 fois/sem n=96
sem 12

50 mg
1 fois/sem
n=90
sem 24a
n =
162
sem
12
n = 
162
sem
24a
n =
164
sem
12
n =
164
sem
24a

PASI 50

14

58*

70

74*

77

9

64*

77*

9

69*

83

PASI 75

4

34*

44

49*

59

3

34*

49*

2

38*

71

DSGA b, pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes

 

5

 

34*

 

39

 

49*

 

55

 

4

 

39*

 

57*

 

4

 

39*

 

64

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient ENBREL, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par ENBREL chez les patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose d’ENBREL abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12, ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par ENBREL avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p<0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles ENBREL a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.

 Anticorps contre ENBREL
Des anticorps contre ENBREL ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti- etanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre ENBREL dans des essais à long terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été approximativement de plus de 9%.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité d'ENBREL ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti- inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'ENBREL administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous ENBREL, soit recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l 'ACR Pedi 30, définie par une amélioration > 30% d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation > 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation > 30% de 3 des 6 critères et une amélioration > 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24%) maintenus sous ENBREL ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu ENBREL et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous ENBREL ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par ENBREL pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par ENBREL (n=103), d’ENBREL plus méthotrexate (n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par ENBREL à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l’AJI.
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par ENBREL chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l’initiation du traitement par ENBREL. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée d’ENBREL après un traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.

Enfants atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’ENBREL a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit ENBREL 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe ENBREL comparativement au groupe placebo.

Résultats à 12 semaines chez les enfants atteints de psoriasis en plaques
 
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a
p < 0,0001 comparé au placebo.
 

ENBREL

0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)

 

Placebo
(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

PGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient ENBREL 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe ENBREL. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme d’ENBREL 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus. L’expérience à long terme avec ENBREL était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.

Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.

 Adultes

Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg d’ENBREL, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 ± 0,66 µg/ml, l’aire sous la courbe étant de 235 ± 96,6 µg•h/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mg•h/l vs 316 mg• h/l pour la dose de 50 mg d’ENBREL une fois par semaine (n=21) vs 25 mg d’ENBREL deux fois par semaine (n=16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’équilibre ont été de 466 µg•h/ml et de 474 µg•h/ml respectivement pour ENBREL 50 mg une fois par semaine (n=154) et pour ENBREL 25 mg deux fois par semaine (n=148).

Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 l.

Elimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’ENBREL chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des posologies proposées.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Patients âgés
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’ENBREL dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'ENBREL/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg (jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg / ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.

Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité d’ENBREL n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo ENBREL a été considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec ENBREL à cause du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.
ENBREL n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’ENBREL ou de toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.