ENBREL (etanercept)

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie :
Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg (ENBREL 25 mg) ou 50 mg (ENBREL 50 mg) d’etanercept.

ENBREL 25 mg poudre et solvant :
Chaque flacon contient 25 mg d’etanercept.

ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
Chaque stylo pré-rempli contient 25 mg (ENBREL 25 mg) ou 50 mg (ENBREL 50 mg) d'etanercept.

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
Chaque présentation contient 10 mg d’etanercept. Après reconstitution, la solution contient 10 mg/ml d’etanercept.

Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH₂ et CH₃, mais pas la région CH₁ de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons.
L’activité spécifique d’etanercept est de 1,7 x 10⁶ unités/mg.
Pour la liste complète des excipients, voir « Liste des excipients »
 

Indications thérapeutiques

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant et ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :

Polyarthrite rhumatoïde
ENBREL en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre- indication).
ENBREL peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
ENBREL est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu’ENBREL, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir « Propriétés pharmacodynamiques »).

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli et ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :

Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate. Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
ENBREL n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.

Psoriasis en plaques de l’enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

Posologie et mode d’administration

Le traitement par ENBREL doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte Patient devra être donnée aux patients traités par ENBREL.
ENBREL est disponible en dosages de 10, 25 et 50 mg. Le stylo prérempli d’ENBREL est disponible en dosages de 25 et 50 mg.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d‘ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir « Propriétés pharmacodynamiques »).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d’ENBREL administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.

Psoriasis en plaques
La dose recommandée d’ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir « Propriétés pharmacodynamiques »). Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins. Chaque flacon d’ENBREL 10 mg doit être utilisé à un moment et à un patient donnés, et le reste du flacon doit être jeté.

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
La dose d’ENBREL dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).

Arthrite juvénile idiopathique

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli et ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir « Propriétés pharmacodynamiques »).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser ENBREL chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli et ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser ENBREL chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication psoriasis en plaques.

Mode d'administration
ENBREL est administré par injection sous-cutanée.

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 « Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'ENBREL ».

ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 « Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter ENBREL ».

ENBREL 25 mg poudre et solvant et ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique
ENBREL poudre pour solution doit être reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation (voir « Précautions particulières d’élimination et manipulation »).
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’ENBREL sont données dans la notice, à la rubrique 7 « Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'ENBREL ».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique « Liste des excipients ».
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par ENBREL ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active, y compris les infections chroniques ou localisées.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par ENBREL, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec ENBREL (voir « Effets indésirables »). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par ENBREL développant une nouvelle infection. Le traitement par ENBREL doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d’emploi et l'efficacité d'ENBREL chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire ENBREL avec précaution aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par ENBREL.
Avant de débuter un traitement par ENBREL, une recherche de tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par ENBREL ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d’initier ENBREL, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par ENBREL doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par ENBREL.

Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris ENBREL. Cela inclut les cas de réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un traitement par ENBREL. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de l’administration d’ENBREL à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par ENBREL doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être instauré.

Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant ENBREL. ENBREL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’ENBREL et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à ENBREL lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’ENBREL et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir « Interactions médicamenteuses » et « Effets indésirables »).

Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’ENBREL au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves.

Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir « Interactions médicamenteuses »).

Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’ENBREL ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par ENBREL doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
Le protège aiguille de la seringue pré-remplie et le capuchon du stylo pré-rempli contiennent du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque ENBREL est administré chez des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou possible.

Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris ENBREL, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par ENBREL, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par ENBREL et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La tolérance et l’efficacité d’ENBREL chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés) Divers cas de tumeurs malignes, (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (voir « Effets indésirables »).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti- TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant ENBREL (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont ENBREL. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par ENBREL. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant ENBREL par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par ENBREL. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par ENBREL.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par ENBREL étaient capables d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par ENBREL. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Formation d'auto-anticorps
ENBREL est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir « Effets indésirables »).

Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par ENBREL. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par ENBREL ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous ENBREL, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par ENBREL doit être arrêté.

Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par ENBREL (voir « Effets indésirables »). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par ENBREL chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire ENBREL chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association d’ENBREL et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance d’ENBREL associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec ENBREL et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme d'ENBREL en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L’utilisation d’ENBREL en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir « Propriétés pharmacocinétiques »), aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser ENBREL avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés, après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous ENBREL. Ont été rapportés également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition de novo d’ICC, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant ENBREL dans le traitement de l’ICC ont été interrompues précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient ENBREL.

Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par ENBREL ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, ENBREL n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par ENBREL était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, ENBREL ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par ENBREL ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’ENBREL est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par ENBREL que dans le groupe contrôle. ENBREL n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'ENBREL chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Populations particulières

Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables, d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant ENBREL comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la survenue des infections.

Population pédiatrique

Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par ENBREL (voir « Vaccinations » ci-dessus).

Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par ENBREL (voir « Effets Indésirables »).

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par ENBREL et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves par rapport aux patients traités soit par ENBREL seul, soit par l’anakinra seul (données historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par ENBREL et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par ENBREL seul (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi » et « Effets indésirables »). L’association d’ENBREL et de l’anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’ENBREL au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels ENBREL était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par ENBREL ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L’utilisation d’ENBREL en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec précaution.

Absence d’interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque ENBREL était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi pour les recommandations sur la vaccination ».
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant un traitement par ENBREL et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de l’etanercept à l’issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d’une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l’etanercept au cours du premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l’etanercept ou à d’autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de 1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays, la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée, de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, ENBREL ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par ENBREL pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose d'ENBREL reçue par la mère.

Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-
cutanée, l’etanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau- nés. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par ENBREL, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Population adulte

Effets indésirables chez l’adulte

Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec ENBREL. Les anti-TNF, comme ENBREL, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par ENBREL. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec l'utilisation d'ENBREL, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très rarement, au cours de l’utilisation d’ENBREL. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de vascularite ont été observés.

Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par ENBREL dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par ENBREL associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par ENBREL sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par ENBREL. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par ENBREL sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double- aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par ENBREL au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).

Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par ENBREL comparativement au placebo (36% vs 9%). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par ENBREL n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par ENBREL ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par ENBREL jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par ENBREL seul, soit par le méthotrexate seul, soit par ENBREL associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’ENBREL au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec ENBREL et ceux traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par ENBREL incluaient une cellulite, gastro- entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’ENBREL ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par ENBREL chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »). Un traitement avec ENBREL peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée. Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec ENBREL y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant reçu ENBREL. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).

Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires (> 1:40) était plus élevé chez les patients traités par ENBREL (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par ENBREL contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par ENBREL contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par ENBREL ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par ENBREL sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Ont été rapportés de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.

Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).

Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de 0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par ENBREL et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à ENBREL seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm³). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir « Mises en spéciales garde et précautions particulières d’emploi » et « Interactions médicamenteuses »).

Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).

Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant ENBREL pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d'ENBREL chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu ENBREL pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par ENBREL ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la reprise du traitement par ENBREL (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).

Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Surdosage

Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en intraveineuse de 32 mg/m², suivie par des doses sous- cutanées de 16 mg/m² administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’ENBREL en sous- cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets indésirables. Il n’existe aucun antidote connu d’ENBREL.

Liste des excipients

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, eau pour préparations injectables.

ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
Poudre : mannitol (E 421), saccharose et trométamol. Solvant : eau pour préparations injectables.

ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, eau pour préparations injectables.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Durée de conservation

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie et ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli : 30 mois.

ENBREL 25 mg poudre et solvant : 4 ans.
La stabilité physico-chimique d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C après reconstitution. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique : 3 ans.
D’un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C après reconstitution.

Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.

ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
ENBREL peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. ENBREL doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie et ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
Conserver les seringues pré-remplies ou les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
ENBREL peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. ENBREL doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.

ENBREL 25 mg poudre et solvant, ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir « Durée de conservation ».

Nature et contenu de l’emballage extérieur

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie :
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 4 seringues pré-remplies d’ENBREL et 4 tampons alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).

ENBREL 25 mg poudre et solvant :
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en aluminium et capuchon en plastique. ENBREL est fourni avec des seringues remplies d’eau pour préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4 flacons d’ENBREL, 4 seringues pré-remplies de solvant, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.

ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie d’ENBREL. La seringue contenue dans le stylo est en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique. Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi »).
Boîtes de 4 stylos pré-remplis d’ENBREL avec 4 tampons alcoolisés.

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en aluminium et capuchon en plastique. ENBREL est fourni avec des seringues pré-remplies d’eau pour préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4 flacons d’ENBREL, 4 seringues pré-remplies d’eau pour préparations injectables, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Des instructions complètes pour l’administration de la seringue pré-remplie et du stylo pré-rempli, pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’ENBREL 25 mg poudre et solvant et d’ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique, sont données dans la notice présente dans la boîte du médicament.

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie :
Avant l’injection, la seringue pré-remplie à usage unique d’ENBREL doit atteindre la température ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.

ENBREL 25 mg poudre et solvant :
ENBREL est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration de l’injection sous-cutanée. ENBREL ne contient aucun agent conservateur antibactérien, et les solutions préparées avec de l’eau pour préparations injectables doivent donc être administrées le plus vite possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon – c’est normal. ENBREL ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l’opération avec un autre flacon.

ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pré-rempli :
Avant l’injection, le stylo pré-rempli à usage unique d’ENBREL doit atteindre la température ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que le stylo atteint la température ambiante. Vue à travers la fenêtre d'inspection, la solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
ENBREL est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration de l’injection sous-cutanée. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon – c’est normal. ENBREL ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l’opération avec un autre flacon.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conditions de prescription et délivrance

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en dermatologie.

ENBREL 25 mg et 50 mg en seringue pré-remplie, ENBREL 25 mg poudre et solvant et ENBREL 25 mg et 50 mg en stylo pre-rempli :
Remb. Séc. Soc. à 65% selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la Fiche d’Information Thérapeutique). Collect., sauf dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A.

ENBREL 10 mg pour usage pédiatrique :
Remb. Séc. Soc. à 65% selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la Fiche d’Information Thérapeutique). Collect.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A.